泛酸激酶相关性神经变性疾病遗传学与临床研究进展

泛酸激酶相关性神经变性疾病是脑组织铁沉积性神经变性(NBIA,曾称为Hallervorden-Spatz综合征)疾病的主要发病类型之一,系由泛酸激酶2(PANK2)基因突变所导致的常染色体隐性遗传性疾病。PANK2基因突变可干扰PANK2蛋白表达水平和催化活性,以及线粒体靶蛋白的成熟与稳定性,引起神经元线粒体脂类代谢异常改变,导致脑组织铁沉积性神经变性疾病。本文对该病分子遗传学机制及其与临床表型和影像学特征相关的研究成果和进展进行概述。

丘脑底核脑深部电刺激术治疗泛酸激酶相关神经变性一例

患者男性,33岁。因右上肢不自主扭转7年,行走不稳伴疼痛1年,于2019年6月28日首次至我院神经内科门诊就诊。患者7年前无明显诱因间断出现右上肢不自主扭转,影响右手灵活性,尤以打电话时显著,未予系统诊治。2年前出现左上肢不自主扭转,紧张时加重、俯卧位减轻,双手精细活动笨拙,影响日常生活和活动,外院头部T_(2)WI显示双侧苍白球对称性低信号,其内为高信号,提示苍白球黑质红核色素变性可能。

G蛋白偶联受体激酶功能紊乱与阿尔兹海默病的相关性

阿尔兹海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,临床以记忆和其他认知功能的渐进性丧失为主要特征,病理上主要表现为相关皮质下的老年斑积聚（SPs）和神经元纤维缠结（NFTs）[1-2]。AD严重影响人们身心健康,可导致持续性进行性痴呆,但目前还无有效治疗措施。其患者总数逐年增加,预计到2020年将超过现在的2倍,这个特殊病人群体的治疗费用也因为治疗措施的昂贵而不成比例的增加。

同型半胱氨酸水平与阿尔茨海默病相关性的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种在老年人群中常见的慢性、进行性以认知功能障碍为主要表现的中枢神经系统退行性疾病,是老年痴呆最常见的类型。多项流行病学研究表明同型半胱氨酸（Hcy）不仅是冠状动脉疾病、脑梗死、心血管病以及外周血管疾病的独立危险因素,高Hcy血症也可以通过诱导脑血管病变影响大脑认知功能,与AD的发生密切相关,是AD发生的一个重要的独立危险因素,并且血浆Hcy水平与疾病严重程度呈正相关，本文就Hcy与AD的相关陛作一综述。

脑源性神经营养因子在神经退行性疾病中的作用研究进展

神经退行性疾病是神经元及髓鞘逐渐丧失的神经功能障碍性疾病。研究发现脑源性神经营养因子(BDNF)可为多种神经元提供营养支持,并积极参与神经元的修复。BDNF在多种神经退行性疾病中都存在表达水平异常的情况,说明它们参与了中枢神经系统疾病的发生,对这类疾病可能具有潜在的治疗作用。

20例经典型泛酸激酶相关神经变性的临床表型和基因型特点

目的 分析经典型泛酸激酶相关神经变性患儿的临床和基因特点.方法 回顾性总结北京大学第一医院2006年11月至2016年12月确诊为泛酸激酶相关神经变性的患儿资料,分析其临床表现、影像学特点和基因检查结果.结果 共20例确诊为泛酸激酶相关神经变性的患儿纳入研究,均为经典型,起病年龄的中位数为3.5（1.0 ～ 10.0）岁,首发症状主要为下肢肌张力不全（16例）,末次随访所有患儿均出现肢体肌张力不全,部分逐渐出现吞咽障碍（11例）、言语障碍（16例）、锥体束受累（7例）、智力倒退（3例）、视网膜色素变性（5例）,起病至失去行走能力的中位数年龄为6.9（2.0 ～12.0）年.19例患儿头颅磁共振成像（MRI）存在“虎眼征”,4例患儿CT发现苍白球区钙化.共发现26种基因突变,其中16种为新发突变.c.1502T＞C（p.Ile501 Asn）突变最多见（4例）.结论 经典型泛酸激酶相关神经变性患儿以肌张力不全为主要临床表现,进展至失去行走能力时间短.除头颅MRI有“虎眼征”表现外,头颅CT苍白球区钙化可能为泛酸激酶相关神经变性的另一影像学特征.本组发现16种PANK2基因新突变.

泛酸激酶相关性神经变性病的临床特征和分子机制

泛酸激酶相关性神经变性病（pantothenate kinase associated neurodegeneration，PKAN），又称脑内金属离子沉积性神经变性病1型，即通常所称的Hallervorden—Spatz综合征或苍白球黑质色素变性，是少见的常染色体隐性遗传性神经系统变性病。

脑肌酸激酶/磷酸肌酸系统与中枢认知功能的机制综述

肌酸激酶(creatine kinase,CK)是脑能量代谢过程中的重要催化酶之一,在磷酸肌酸和三磷酸腺苷的高能磷酸基团转移过程中发挥着重要作用。CK与磷酸肌酸构成的能量缓冲系统具有良好的神经保护作用,该系统的异常与认知功能障碍密切相关,而肌酸增补或激活CK对认知功能障碍有一定的改善作用。本文对近年来相关的研究进行综述,以阐明认知功能障碍的病理生理机制,并为以肌酸或肌酸激酶为靶点开发新药提供一定的参考。

早发型泛酸激酶相关性神经变性病一例

患儿,女,7岁,于2017年3月13日因"步态异常5年余,发作性四肢不自主扭转3 d"就诊。患儿系G2P1,足月顺产,无核黄疸史,无颅脑外伤史及药物中毒史,无类似家族史。患儿于1岁5个月无明显诱因开始出现双下肢行走步态异常,表现为足尖着地,行走时易跌倒,未予正规诊治。患儿生后语言发育较正常同龄儿落后,生后1岁7个月方能进行简单言语沟通,但发音欠清楚,言语内容较正常同龄儿少,曾于5岁时行智力测试:IQ<45分,未予特殊处理。本院就诊前3 d患儿始出现四肢不自主扭转,表现为发作时神志清楚,双上肢向后内旋,头后仰,口角、舌头向一侧偏转,站立后倾,不能自主行走,平躺后扭转症状可轻微缓解。入院查体:神清,无特殊外观,精神发育迟滞,心肺、腹部无阳性体征,四肢不自主扭动,肌力、肌张力检查不能配合,双侧膝腱反射对称引出,左巴氏征阴性,右巴氏征阳性。视力粗测正常,眼底检查未见异常,未见K-F环。入院后行肌电图检查:未见异常;行常规脑电图:未见异常;行颅脑MRI示:双侧苍白球异常信号(双侧苍白球稍长T1稍短T2信号,T2WI上病灶内见小斑片状高信号,呈"虎眼"征),见图1。临床考虑:Hallervonder-Spatz综合征,予肌张力及运动障碍相关疾病的基因检测,所用基因包包含与肌张力及运动障碍相关的141个基因的编码外显子,其中包括PANK2基因。检测包共包含8 117个基因探针,总探针大小为561.345 kb,覆盖度为99.449 554%。

肌酸对神经细胞硝化应激的保护作用

目的一氧化氮引发的神经兴奋性毒性作用是多种神经退行性疾病后期神经元溃变退行的共同途径。方法为探究肌酸对于神经兴奋性毒性的调节效应,利用一氧化氮供体GSNO处理SH-SY5Y神经细胞建立硝化应激条件,检测肌酸对于神经细胞硝化应激的保护作用并验证其作用机制。结果实验结果表明,肌酸的保护作用具有剂量依赖性效应,添加肌酸能显著提高硝化应激条件下神经细胞活力,降低神经细胞染色质凝结。研究发现,肌酸对于硝化应激的保护作用是通过肌酸激酶催化,以提升细胞能量荷载实现的。结论肌酸处理可显著提高应激条件下神经细胞内的ATP含量,降低AMPK磷酸化水平,且其保护作用可被肌酸激酶抑制剂DNFB所拮抗。

泛酸激酶依赖型神经退行性疾病一例

泛酸激酶依赖型神经退行性疾病（pantolllenate kinaseassociated neurodegeneration，PKAN）是一类以铁沉积在基底神经节为特征性表现的神经退行性病变，

大脑铁沉积型神经退行性病变1型1例及文献回顾

大脑铁沉积型神经退行性病变(Neurodegeneration with brain iron accumulation,NBIA)是由致病基因引起的,具有临床及遗传异质性的疾病。其中,大脑铁沉积型神经退行性病变1型(Neurodegeneration with brain iron accumulation 1,NBIA1,OMIM 234200),即泛酸激酶相关的神经变性疾病(Pantothenate kinaseassociated neurodegeneration,PKAN),是一种最常见的NBIA类型[1],部分研究表明PKAN的发病率约为2/100万人[2]。PKAN是位于20p13-p12.3的泛酸激酶2基因(Pantothenate kinase 2,PANK2)突变所致的,发病机制尚不清楚,其遗传方式为常染色体隐性遗传,主要表现为椎体外系功能障碍、肌张力障碍、认知障碍及视网膜病变[3]。PKAN患者的主要病理改变为苍白球局灶性铁沉积,在T2W1上表现为苍白球区中央高信号被周围低信号环绕,又被特征性地称为“虎眼征”。PKAN尚未有技术成熟且疗效明显的治疗手段,临床实践主要以对症治疗减轻神经症状为主,同时延缓疾病进展并预防并发症,因此PKAN的早期识别与诊断尤为重要。本研究通过回顾分析1例PKAN患儿病例,探讨其诊治过程及本病相关研究进展。

金松双黄酮抑制JAK2/STAT3通路对脂多糖诱导的BV2小胶质细胞炎症反应的影响

目的探究金松双黄酮(SCI)调控酪氨酸激酶2/信号转导与转录激活因子3(JAK2/STAT3)通路,对脂多糖(LPS)诱导的BV2小胶质细胞炎症反应的影响。方法①采用格里斯(Griess)试验试剂检测不同浓度SCI(1.25~40μmol·L^(-1))干预对经LPS刺激后BV2小胶质细胞培养液中亚硝酸盐含量的影响。②采用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)检测不同浓度SCI(1.25~40μmol·L^(-1))干预的BV2小胶质细胞活性以此判断SCI对BV2小胶质细胞毒性作用。③将BV2小胶质细胞以2×10^(6)个/孔接种于6孔板中,并将其随机分为对照组(Ctrl组)、对照+SCI组(Ctrl+SCI组)、模型组(LPS组,100μg·L^(-1))、模型+SCI组(LPS+SCI组),各组进行相应干预。采用实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)法检测SCI对LPS刺激BV2细胞的促炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和诱导一氧化氮合酶(iNOS)mRNA表达的影响;酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测白介素-6(IL-6)、TNF-α的蛋白水平;Western blot法检测JAK2/STAT3信号通路磷酸化酪氨酸激酶2(p-JAK2)、磷酸化信号转导与转录激活因子3(p-STAT3)以及iNOS蛋白表达。结果①Greiss法结果显示,1.25~40μmol·L^(-1) SCI均显著降低LPS刺激的BV2小胶质细胞产生的亚硝酸盐(P<0.05)。②MTT法结果显示,1.25~20μmol·L^(-1)浓度的SCI对BV2小胶质细胞的活性没有影响。③RT-qPCR结果显示,与LPS组比较,LPS+SCI组中iNOS、TNF-αmRNA的表达量下降(P<0.05);ELISA法结果显示,与LPS组比较,LPS+SCI组中IL-6、TNF-α的蛋白表达量下降(P<0.05);Western blot结果显示,与LPS组比较,LPS+SCI组中p-JAK2、p-STAT3、iNOS蛋白表达降低(P<0.05)。结论SCI能够通过抑制JAK2/STAT3信号通路发挥对LPS刺激的BV2小胶质细胞的抗炎作用。

酪氨酸蛋白激酶信号转导子与转录激活子信号通路在干预神经系统炎症反应中的作用及意义

JAK-STAT信号通路,即酪氨酸蛋白激酶/信号转导子与转录激活子通路是近年来发现的,存在于多种细胞当中、受多种细胞因子介导并参与细胞的生长、增殖、分化、凋亡及免疫调节等过程的信号通路。JAK-STAT信号通路在介导多种神经系统疾病的炎症反应进程中发挥着重要的作用,JAK和STAT蛋白家族成员也是炎症机制研究当中的重要靶向。在多种细胞因子调控下,JAK-STAT信号通路存在于多种神经细胞以介导疾病的发生,如中枢神经系统损伤、自身免疫性疾病及退行性病变、脑缺血、病毒感染相关性炎症等疾病,对于该通路调控下的炎症因子与炎症相关蛋白的深入研究及其与其他炎症通路间形成的交联网络的探索,在用于阐明临床上多种神经系统炎症病变的发病机制以及探寻抗炎药物的作用靶点等方面具有广泛的临床意义与研究价值。

Hallervorden-Spatz病:三例报告并文献复习

目的探讨Hallervorden-Spatz病之临床和影像学特点。方法与结果回顾分析3例Hallervorden-Spatz病患者临床资料。其中2例临床表现为锥体外系症状,影像学符合典型"虎眼征",诊断明确;1例阳性体征为痉挛步态伴严重构音障碍,锥体外系症状不典型,缺乏不自主动作,T2WI显示典型"虎眼征",20年后复查时双侧苍白球前内侧高信号区明显缩小,符合不典型Hallervorden-Spatz病。结论典型Hallervorden-Spatz病儿童期发病、病程短,可根据以锥体外系症状为主的临床体征和T2WI显示典型"虎眼征"而获得早期诊断;非典型Hallervorden-Spatz病青少年期发病、病程长,锥体外系症状可不典型,T2WI"虎眼征"可随病程出现动态变化。

Pink1/Parkin介导线粒体融合发生线粒体自噬的研究进展

肿瘤、心血管系统和神经退行性疾病严重危害人类的健康,线粒体自噬在上述疾病的发生发展中发挥着重要作用,但其分子机制依然不明。在帕金森病患者的黑质中,PTENinduce putative kinase 1(Pink1)和Parkin基因经常发生突变或者缺失,对神经元的数量减少起到关键作用[1]。Parkin(E3ubiquitin ligases)是一种E3泛素连接酶,通过其域间相互作用被天然抑制,并且通过两个平行的激活步骤刺激Parkin Ubl域中的Ser65的磷酸化和pUb结合,Parkin的Ubl结构域和泛素被磷酸化相反调控(图1)[2],主要参与线粒体形态学、线粒体动力学和自噬等细胞生理活动,它也是Pink1的下游蛋白[3]。Pink1是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,其与自噬、凋亡、氧化应激、释放突触递质和线粒体钙离子稳态等有密切联系。

中英文对照名词词汇（二）

泛酸激酶2 panthothenate kinase2（PANK2） 泛酸激酶相关性神经变性疾病 pantothenate kinase—associated neurodegeneration（PKAN）

PANK2突变所致苍白球黑质红核色素变性病一例

目的了解苍白球黑质红核色素变性病(HSD)或泛酸激酶相关性神经变性病,PKAN)的临床及遗传学特点,避免漏诊误诊。方法分析本院2018年收治1例PANK2突变所致HSD患者的临床资料。结果PANK2所致PKAN为常染色体隐性遗传病,该患儿分别遗传自父亲PANK2基因c.428dupC点插入突变和遗传自母亲的c.445G>T错义突变,形成复合杂合突变,引起蛋白功能异常而致病。他小2岁弟弟仅携带来自父亲的突变,无发病。结论PK4N是脑组织铁沉积性神经变性病最常见一种,由丹叱基因突变所致,以锥体外系症状为主,伴锥体系、眼部等复杂临床症状,分为早发典型和晚发不典型。头颅MRI T2加权像“虎眼征”为其影像学特点,确诊需行基因检测。

西洋参水提物对衰老小鼠学习记忆功能的影响及机制探讨

目的:基于神经突触可塑性探讨西洋参水提物对衰老小鼠学习记忆能力的影响及机制。方法:高分辨质谱对西洋参水提物皂苷类成分进行分析;将50只C57BL/6雄性小鼠随机分为空白组,模型组,阳性药组,西低、高组,每组10只。D-半乳糖腹腔注射复制衰老小鼠模型。Morris水迷宫实验观察小鼠学习记忆能力;HE染色观察脑组织变化;ELISA检测血清及脑组织中炎症因子含量;免疫组化法观察脑组织脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸蛋白激酶受体B(TrkB)、突触素(SYN)及突触后致密蛋白95(PSD-95)蛋白表达。结果:西洋参水提物中共鉴定出18种皂苷类化合物。与空白组比较,模型组穿越平台潜伏期显著延长(P<0.01),TNF-α、IL-6和IL-1β含量显著升高(P<0.01,P<0.05),神经元数量减少,炎症加剧,脑组织BDNF、TrkB、SYN及PSD-95蛋白表达显著下降(P<0.01,P<0.05);与模型组比较,阳性药组和西高组穿越平台潜伏期显著缩短(P<0.01,P<0.05),西高组炎症因子显著降低(P<0.01,P<0.05),神经元数量增加,炎症改善,BDNF、TrkB、SYN及PSD-95蛋白表达显著上升(P<0.01,P<0.05)。结论:西洋参水提物可以改善衰老小鼠的学习记忆能力障碍,作用机制可能是增强神经突触可塑性。