基于计算模型结合数据库技术快速评价注射用左奥硝唑及其主要杂质的潜在神经毒性

目的快速评价注射用左奥硝唑及其主要杂质的潜在神经毒性,为加强临床用药安全性提供参考。方法利用在线数据库准备建模数据,分别采用人工神经网络和支持向量机算法构建2种不同原理的分类预测模型进行交互快速评价,并采用特征结构域初步探索毒性成因。结果新建模型中,编号为ANN-3和SVM-2模型预测的假阳性、假阴性结果均小于4.0%,其灵敏度、准确性和稳健性良好;采用新建模型预测评估注射用左奥硝唑及3个主要杂质具有潜在神经毒性,可信度高于90%;特征结构域分析显示结构中羟基取代增加分子极性,是表现出潜在神经毒性的可能原因。结论左奥硝唑及其主要杂质均表现出潜在神经毒性,需要密切关注注射剂在临床使用中的安全性;也为其他抗生素药物及其杂质的毒性快速识别与评价提供借鉴。

多次静脉滴注磷酸左奥硝唑酯二钠的Ⅰ期临床耐受性试验

目的观察1.1类新药注射用磷酸左奥硝唑酯二钠在健康人体多次给药的耐受性。方法将有24名受试者参加本试验(男女各半),分为两个剂量组,分别滴注剂量为1 000 mg/次,每天2次;2 000 mg/次,每天1次连续给药7天,进行多次静脉滴注注射用磷酸左奥硝唑酯二钠的耐受性试验。结果在多次耐受试验中,受试者用药前后生命体征、心电图没有临床意义的改变。有12例受试者发生19例不良事件,其中丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血乳酸脱氢酶升高、输注部位疼痛与研究药物有一定的关联性,但均较轻微,持续时间短,未经干预,均自行缓解和消失,无严重不良事件和导致脱落的不良事件发生。结论多次给药1 000 mg/次,每天2次;2 000 mg/次,每天1次,连续给药7天耐受性良好,主要不良反应表现为:ALT、AST轻度升高,也符合奥硝唑主要经肝脏清除的规律,其中2 000 mg/次,每天1次给药组安全性和耐受性优于1 000 mg/次,每天2次组。

注射用磷酸左奥硝唑酯二钠的Ⅰ期临床耐受性试验

目的研究注射用磷酸左奥硝唑酯二钠单次给药的耐受剂量。方法用单中心、随机、盲法、安慰剂对照试验设计。40例受试者随机分为5组,男女各半,分别静脉滴注磷酸左奥硝唑酯二钠1000,1500,2000,2500,3000 mg,其中每组随机选2例静脉滴注安慰剂。观察受试者用药前后生命体征、心电图及实验室检查的变化,并观察和记录不良事件。结果受试者用药前后生命体征、心电图无临床意义的改变。1例受试者白细胞计数降低,受试者无任何症状及体征,判断与药物可能有关。共发生7例次不良事件,但均较轻微,持续时间短,未经干预,均自行缓解和消失。结论注射用磷酸左奥硝唑酯二钠在1000~3000mg耐受性和安全性良好,单次给药最大耐受剂量为3000 mg,推荐给药方案为2000 mg·d-1。