泰比培南酯的合成研究

目的优化泰比培南酯的合成工艺。方法以(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(二苯基磷酰)氧基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯(MAP)与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷为起始原料,经取代、水解及酯化反应得目标化合物。结果目标化合物经IR、1H-NMR与MS确证结构,总收率56.7%。结论该制备过程操作简便,收率高,为中试生产提供了依据。

泰比培南对小鼠肺炎克雷伯菌大腿感染模型的PK/PD研究

目的:通过泰比培南对小鼠大腿克雷伯菌感染模型PK/PD研究,预测最佳PK/PD参数。方法:选用临床肺炎克雷伯菌1株,采用琼脂二倍稀释法检测药物的最低抑菌浓度(MIC);构建小鼠的肺炎克雷伯菌大腿感染模型,分三种剂量(50、15、3mg·kg^(-1))给予受试药物,观察给药24 h后大腿组织感染量变化,并采用HPLC法检测血药浓度。结果:体外测得MIC为0.03μg·mL^(-1);在小鼠的肺炎克雷伯菌大腿感染模型中,50、15、3mg·kg^(-1)三种剂量均对感染有治疗作用,PK/PD参数AUC/MIC、C_(max)/MIC、T>MIC的相关系数r^2分别为0.8、0.75、0.54。结论:体内PK/PD研究表明,AUC/MIC、C_(max)/MIC参数是反映泰比培南对小鼠的肺炎克雷伯菌大腿感染治疗效果主要的PK/PD参数。

泰比培南酯药理作用及临床应用研究进展

泰比培南酯是目前唯一可口服的碳青霉烯类抗生素,对耐药性细菌感染有显著的活性。特别是对儿童口服抗菌活性突出,安全性高。本文通过对泰比培南酯近年的药理作用、临床应用与药代动力学研究进展进行综述,为以后国内临床研究及应用提供参考。

泰比培南酯工艺改进

本研究改进了泰比培南酯的合成工艺,开发了各中间体、成品的结晶提纯工艺,突破了文献报道的采用柱色谱分离纯化的方法,建立了更适合产业化生产的合成工艺。以(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸(6)为起始原料,经二步缩合、重氮化,用异丙醇升温溶解降温析晶的方法得到(新戊酰氧基)甲基(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮-3-氧代戊酸酯(5);酸性条件下脱保护基,以乙酸乙酯溶解,甲苯析晶的方法得(新戊酰氧基)甲基(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮-3-氧代戊酸酯(4);然后辛酸铑作用下环合、与二苯氧基磷酰氯缩合,以乙酸乙酯良溶剂,加庚烷析晶的方法得(新戊酰氧基)甲基(4R,5R,6S)-3-((二苯氧基磷酰基)氧基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(3);最后与泰比培南酯侧链缩合,以乙酸乙酯溶解,加庚烷析晶的方法得目标产物泰比培南酯(1)。

泰比培南酯的合成研究

本文对泰比培南酯的合成工艺进行研究。该合成工艺路线原料价低、反应条件温和、工序少、收率高,适合工业化生产。

泰比培南酯的合成工艺研究

目的研究新型碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成工艺。方法以(4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-([1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐为起始原料,经过缩合、氢化、亲核取代3步反应,得到目标产物。结果与结论目标化合物及中间体的结构经熔点I、R、MS1、H-NMR和13C-NMR谱确证。该合成工艺反应步骤少、操作简便、收率高、产品纯度高,有利于工业化生产。

泰比培南酯对小鼠肺炎克雷伯菌肺部感染模型的药代动力学/药效学研究

目的通过泰比培南酯对小鼠肺炎克雷伯菌感染模型药代动力学/药效学(PK/PD)研究,预测最佳PK/PD参数。方法取临床肺炎克雷伯菌1株,用琼脂二倍稀释法检测泰比培南的最低抑菌浓度(MIC);构建小鼠的肺炎克雷伯菌肺部感染模型,给予3种剂量(50,15,3 mg·kg-1)的泰比培南酯,观察给药24 h后肺组织感染量变化,并用高效液相色谱(HPLC)法检测血药浓度。结果体外测得MIC为0.03μg·m L-1;在小鼠的肺炎克雷伯菌肺部感染模型中,3种剂量均对感染有治疗作用,PK/PD参数AUC/MIC、Cmax/MIC及T>MIC的相关系数(r)分别为0.78,0.76和0.46。结论 AUC/MIC和Cmax/MIC参数是反映泰比培南酯对小鼠的肺炎克雷伯菌肺部感染疗效的主要PK/PD参数。

泰比培南酯细粒剂的关键质量属性研究

目的研发仿制药泰比培南酯细粒剂,并研究参比制剂的关键质量属性。方法对泰比培南酯原料药进行溶解性、强制降解及不同溶剂中的溶液稳定性考察,并对泰比培南酯细粒剂的溶出曲线、粒度分布、有关物质和含量等关键质量属性进行考察研究。结果原料药泰比培南酯极微溶于水,且溶解度具有pH依赖性,酸性越强,溶解度越大,但在pH 1.0和pH 2.0溶液中很快降解。参比制剂泰比培南酯细粒剂在酸性介质中释放迅速;粒度集中在30~120目之间;含量为100.8%;有关物质泰比培南含量为0.05%。结论建立原料药和参比制剂的关键质量属性有助于泰比培南酯细粒剂的仿制药研发。

1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺研究

以2-巯基-2-噻唑啉为起始原料,经过甲基化、与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐发生亲核取代SN2、甲磺酰氯活化羟基、与硫代乙酸钾发生亲核取代SN2、碱性水解5个反应步骤,合成目标产物,总收率51.6%,HPLC纯度98.5%。各中间体及终产品通过熔点I、R、1HNMR、MS等手段进行了结构确证。该方法反应条件温和、操作简便、产品纯度高,适合工业化生产。