洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗新型冠状病毒感染的疗效及对免疫功能的影响

目的探讨洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)联合α-干扰素(INF-α)治疗新型冠状病毒感染的临床疗效及对免疫功能的影响,并主动监测药物不良反应(ADR)发生情况。方法回顾性分析2020年1月28日至6月17日270例新型冠状病毒感染患者临床资料,根据治疗药物分为LPV/r组、INF-α组和联合组,每组各90例。收集并比较所有患者一般资料;统计并分析所有患者临床症状好转时间、核酸转阴时间、肺部影像学检查;比较3组淋巴细胞计数、CD4^(+)T淋巴细胞计数、CD8^(+)T淋巴细胞计数;统计所有患者ADR主动监测结果。结果与LPV/r组和INF-α组比较,联合组患者退热时间、呼吸道症状缓解时间、核酸转阴时间均缩短,肺部影像学检查改善率升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。3组患者治疗后淋巴细胞计数、CD4^(+)T淋巴细胞计数、CD8^(+)T淋巴细胞计数均高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);与LPV/r组和INF-α组比较,联合组患者淋巴细胞计数、CD4^(+)T淋巴细胞计数、CD8^(+)T淋巴细胞计数均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。经临床药师结合患者个体情况综合评估,3组患者肝功能异常、关联性评价、严重程度分级及出院转归比较,差异均无统计学意义(P>0.05);联合组患者肝功能异常人数多于INF-α组,差异有统计学意义(P<0.05);联合组患者肝功能异常人数与LPV/r组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。LPV/r组、INF-α组和联合组ADR总发生率分别为32.22%、12.22%、37.78%,LPV/r组与联合组最常见的为累及消化系统,主要表现为腹泻、恶心和呕吐,其次为皮疹/瘙痒。与INF-α组比较,LPV/r组和联合组腹泻、消化系统不良反应总人数及ADR总人数均较多,差异均有统计学意义(P<0.05);LPV/r组与联合组各项ADR发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论LPV/r联合INF-α能明显提高单一用药治疗新型冠状病毒感染的疗效,尤其在缩短核酸转阴时间、提升肺部影像学检查改善率、增强免疫功能方面疗效更明显,但与单用INF-α比较会产生一定的不良反应,临床用药时应对其安全性予以重视。

艾可清对药物代谢酶活性及对洛匹那韦与利托那韦的大鼠血浆药代动力学参数的影响

目的考察中药复方艾可清对药物代谢酶和抗艾滋病病毒(HIV)药物克力芝组分洛匹那韦(LPV)和利托那韦(RTV)药物代谢动力学的影响。方法将人肝微粒体与混合探针和艾可清共孵育,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用技术测定探针的含量变化,计算艾可清对肝微粒体中药物代谢酶细胞色素P450不同亚型的半数抑制浓度(IC50),确定艾可清抑制的P450亚型。建立HPLC-MS法同时测定大鼠血浆中LPV和RTV含量;大鼠灌胃艾可清或溶媒,每日1次,连续7 d,末次灌胃艾可清后0.5 h灌胃克力芝,检测LPV和RTV的血药浓度,分析艾可清对其药代动力学参数的影响。结果艾可清甲醇提取物在0~500μg·mL^(-1)浓度范围内,对P450代谢酶表型CYP2D6、CYP2C8、CYP2E1、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4酶活性的IC50值依次为7.7、75.3、144.0、99.5、43.5、104.5、49.3和204.9μg·mL^(-1)。建立了定量分析LPV和RTV的HPLC-MS/MS方法,LPV和RTV分别在30~10000 ng·mL^(-1)和3~1000 ng·mL^(-1)范围呈线性关系,最低定量限分别为30 ng·mL^(-1)和3 ng·mL^(-1),日内、日间精密度均小于5%,LPV和RTV的准确度均在96.3%~109.0%之间,提取回收率均不小于88.7%,基质效应均在93.8%~105.0%之间,血浆样品稳定性较好。与克力芝组比较,艾可清与克力芝联用组LPV的非房室模型参数AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t、t1/2z、tmax、Vz/F、Clz/F、Cmax均无明显影响(P>0.05),但可延长MRT0-∞(P<0.05);联用组RTV所有药动学参数均无明显影响(P>0.05)。结论艾可清对人肝脏药物代谢酶CYP450中8个亚型有不同程度的抑制作用,其中对CYP2D6的抑制作用最明显;大鼠灌胃人等效剂量艾可清对洛匹那韦和利托那韦的药代动力学参数无明显的影响。

连花清瘟胶囊和α-干扰素联合洛匹那韦/利托那韦 治疗新型冠状病毒肺炎30例

目的:观察洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎的疗效。方法:将新型冠状病毒肺炎60例病人分为2组,各30例,对照组应用连花清瘟胶囊和α-干扰素治疗,观察组在对照组基础上联用洛匹那韦利/托那韦治疗,比较2组治疗效果。结果:观察组显著有效13例,部分有效10例;对照组显著有效3例,部分有效11例;观察组病人的治疗有效率为76.67%,明显高于对照组的46.67%(P<0.01)。结论:洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎有效。

快速测定人血浆中洛匹那韦/利托那韦浓度的LC-MS/MS方法建立

目的建立LC-MS/MS方法快速测定人血浆中洛匹那韦（lopinavir,LPV）/利托那韦（ritonavir,RTV）（克力芝）的含量。方法血浆样品采用蛋白沉淀法处理后,以甲醇-水（0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱,流速为0.2 ml/min,色谱柱采用Thermo Hypersil GOLD柱（2.1 mm×100 mm,5 mm）,柱温为25℃,采用ESI源以选择反应监测（SRM）方式进行正离子检测,用于定量分析的离子对为LPV（m/z 629.3→155.0）、RTV（m/z 721.3→268.0）,内标MS275（m/z 377.1→359.2）。结果两药在人血浆中浓度在20~1000 ng/ml时,线性关系良好（r〉0.994）。日内、日间精密度,低浓度〈20%,中高浓度〈15%,回收率为86.5%~96.3%。结论该检测方法简单、快速、灵敏、准确,适用于两药的临床血药浓度监测及其药物代谢动力学研究。

洛匹那韦/利托那韦片联合干扰素α-2b雾化、胸腺素α1治疗新型冠状病毒肺炎13例

目的研究洛匹那韦/利托那韦片联合干扰素α-2b雾化、胸腺素α1治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床效果。方法选择2020年1月至2020年2月我科室收治的13例COVID-19确诊患者,给予洛匹那韦/利托那韦片口服、干扰素α-2b雾化、胸腺素α1皮下注射。观察患者的治疗疗效、临床症状改善情况、治疗前、后实验室指标及HRCT评分变化情况。结果13例确诊患者均治愈出院,无一例重症发生,平均住院时间为15 d,平均退热时间为3 d,平均咳嗽明显减轻时间为5 d。患者LY、CRP、SAA、HRCT治疗前均明显异常;治疗后,患者的LY、CRP、SAA水平及HRCT评分均优于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论对于COVID-19确诊患者,在常规对症支持基础上给予洛匹那韦/利托那韦片联合干扰素α-2b雾化、胸腺素α1治疗,可快速改善临床症状,疗效显著。

洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗新型冠状病毒肺炎的临床疗效

目的:对新型冠状病毒肺炎治疗中洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素的临床疗效进行分析。方法:选取顺利出院的新型冠状病毒肺炎患者临床资料(200例)进行回顾性分析。将行洛匹那韦/利托那韦治疗的100例患者纳入对照组,将行洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗的100例患者纳入观察组。观察两组患者的临床症状改善情况、实验室检验指标变化情况、不良反应发生情况。结果:临床症状恢复时间比较,两组无明显差异(P>0.05);核酸转阴时间比较,观察组短于对照组(P<0.05);肺部炎症改善率比较,观察组高于对照组(P<0.05);治疗后观察组白细胞计数、C反应蛋白、淋巴细胞计数、CD4细胞计数、CD8细胞计数检测结果与治疗前比较均有明显差异(P<0.05);不良反应发生率比较,观察组高于对照组(P<0.05)。结论:在新型冠状病毒肺炎治疗中,洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素具有较好的临床治疗效果,在肺部炎症改善、核酸转阴率提升等方面存在积极影响,但不良反应发生率较高,临床用药时需着重关注其安全性。

洛匹那韦-利托那韦与硼替佐米合用导致肝损伤的回顾性研究

目的分析洛匹那韦-利托那韦与硼替佐米合用导致肝损伤的临床特点和预后。方法回顾性分析2014年1月至2016年12月本院收治的AIDS合并多发性骨髓瘤患者的病历资料。对同时服用洛匹那韦-利托那韦和硼替佐米的患者,利用RUCAM量表评价药物与肝损伤之间的相关性,并分析肝损伤发生的类型、严重程度和预后影响因素。结果洛匹那韦-利托那韦与硼替佐米合用导致肝损伤的平均发生时间为(16.33±10.36)d,肝脏生化学指标AST/ALT<1,患者以肝细胞损伤型为主,RUCAM量表评分≥7分(很可能),严重程度为1级(轻度)。停药给予保肝治疗后,ALT下降幅度大于50%的平均时间为(11.26±4.31)d。结论AIDS合并多发性骨髓瘤的患者在使用洛匹那韦-利托那韦与硼替佐米治疗时,出现的药物性肝损伤以肝细胞损伤型为主,ALT和TBIL的升高程度与预后有关。

HIV感染者初期治疗使用洛匹那韦-利托那韦与奈非那韦的对比研究

蛋白酶抑制剂治疗可极大地降低与HIV感染相关性疾病的发病率和死亡率。蛋白酶抑制剂在体外活性高。

利托那韦-洛匹那韦方案可使HIV感染者脑脊液的病毒载量减少10倍

据Medscape．com12月21日报道（原载Clin Infect Dis2007；45：1511-1517），最新研究发现，洛匹那韦-利托那韦（LPV-rtv）方案治疗3周可以使大多数的HIV感染者脑脊液中HIV-RNA水平下降10倍。

川东北地区洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎不良反应分析

目的探讨川东北地区使用洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)所致药品不良反应(ADR)的规律及特点,为临床安全、有效用药提供参考。方法收集川东北地区确诊新冠肺炎患者的病历资料,采用回顾性分析法对洛匹那韦/利托那韦所致ADR的临床表现、处理措施及预后进行分析。结果截至2020年2月22日,南充、广安、巴中3个地区累计收治确诊患者92例,其中84例使用了洛匹那韦/利托那韦治疗,各地区患者ADR发生率分别为52.94%,58.62%,66.67%,无明显差异(P>0.05);ADR临床表现主要为腹泻、恶心、皮疹等,其中腹泻、恶心的发生率与治疗获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的发生率差异显著(P<0.05)。结论川东北地区应用洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎的ADR发生率均较高,其中腹泻、恶心的发生率及总ADR发生率在不同疾病间的差异显著。洛匹那韦/利托那韦用于治疗新冠肺炎的安全性和有效性有待进一步确认,临床用药需谨慎。

洛匹那韦/利托那韦致12例新冠肺炎患者不良反应分析

目的探讨洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者药品不良反应(ADR)的临床特征、发生机制及一般规律,为临床合理用药提供参考。方法回顾性分析医院2020年1月1日至3月15日14例接受LPV/r治疗的COVID-19患者的临床资料,采用Excel软件分析患者的一般资料、用药情况、ADR及其转归。结果 14例患者中,12例患者发生ADR,男女比例相当;发生人群集中在41~50岁;平均用药疗程为(13.8±4.45) d。ADR中高三酰甘油血症构成比最高,其次为腹泻、胆红素血症、恶心呕吐、肝药酶升高等,无新发或严重ADR。ADR处理包括停药、药物干预、停药并药物干预,83.33%的患者在出院前治愈或好转,58.33%的患者在10 d内治愈或好转。12例患者中,11例有联合用药情况,联用最多的药物为抗感染药物。结论 LPV/r易发生ADR,但转归较好,很少出现停药情况。其所致ADR存在个体差异,多数为营养代谢异常、胃肠功能紊乱和肝胆损伤。密切监护、及时处理、用药疗程尽量不超过10 d是安全用药的有效手段。

洛匹那韦/利托那韦对新型冠状病毒肺炎确诊及疑似患者心率的影响

目的促进洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)确诊及疑似患者的合理用药。方法选取湖南医药学院第一附属医院2020年1月15日至2月13日10例新冠肺炎确诊或疑似病例入院患者的临床资料,其中确诊7例,包括危重型1例、重型5例、普通型1例;社区获得性肺炎3例。均使用洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗,疗程5~7 d。观察患者入院时、用药后第1~5天、停药后第1~5天以及出院时静息状态下的心率。结果服药第1~5天,心率总体呈下降趋势,其中服药后第2~3天心率降幅较大;停药后,所有患者心率均呈缓慢上升趋势,并逐渐接近出院时的心率。结论洛匹那韦/利托那韦治疗病毒性肺炎尤其是新冠肺炎,可降低患者的心率。治疗过程中应警惕患者心率变化情况,必要时给予药物干预,以防发生严重心律失常。

每日一次洛匹那韦／利托那韦治疗HIV患者有效

据医业网11月3日报道（原载J Acquir Immune Defic Syndr 2006；43：153-160），在抗HIV联合治疗中，使用每日一次洛匹那韦／利托那韦配方（Kaletra，雅培），可能与每日两次给药同样有效，并且可改善依从性。

浙江省新型冠状病毒肺炎患者早期阿比多尔+洛匹那韦/利托那韦+重组干扰素α-2b联合抗病毒治疗的多中心、前瞻性研究

目的比较浙江省新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)患者早期接受阿比多尔+洛匹那韦/利托那韦+重组干扰素α-2b(Recombinant interferonα-2b,rIFNα-2b)三药联合与洛匹那韦/利托那韦+rIFNα-2b二药联合的抗病毒效果。方法对2020年1月22日至2月16日浙江省15家医疗机构纳入的237例新冠肺炎患者开展多中心、前瞻性研究。所有患者均接受rIFNα-2b(500万U,2次/d)雾化吸入治疗,其中196例患者同时口服阿比多尔(200 mg,3次/d)+洛匹那韦/利托那韦(2片,1次/12 h)作为三联抗病毒治疗组,41例患者口服洛匹那韦/利托那韦(2片,1次/12 h)作为二联抗病毒治疗组;进一步将接受三联抗病毒治疗患者分为48 h内、3~5 d和>5 d开始抗病毒治疗组。比较三联和二联抗病毒药物,以及三联药物不同抗病毒时间的治疗效果。采用SPSS 17.0软件对数据进行分析。结果三药联合治疗组呼吸道标本病毒核酸转阴时间为(12.2±4.7)d,较两药联合组[(15.0±5.0)d]时间缩短(t=6.159,P<0.01)。三药联合治疗组住院中位时间[12.0(9.0,17.0)d]亦短于两药联合治疗组[15.0(10.0,18.0)d](H=2.073,P<0.05)。三药联合治疗组在48 h内、3~5 d以及>5 d开始抗病毒治疗,从发病到病毒核酸转阴的中位时间分别为13.0(10.0,17.0)、17.0(13.0,22.0)和21.0(18.0,24.0)d,从抗病毒到病毒核酸转阴的平均时间分别为(11.8±3.9)、(13.5±5.1)和(11.2±4.3)d,三组之间差异具有统计学意义(Z=32.983和6.722,P<0.01或<0.05)。结论三药联合治疗组较二药联合治疗组可以缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间和住院时间,且三药联合抗病毒治疗时间越早,病毒核酸转阴时间越快。

洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗新型冠状病毒肺炎的临床疗效

目的:评价洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床疗效。方法:纳入2020年1月25日—2月12日武汉大学人民医院收治的COVID-19患者109例,58例为α-干扰素组(A组),51例为洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素组(B组)。比较两组间治疗效果,组间比较采用Kruskal-Wallis检验或卡方检验。结果:两组患者基线资料基本一致。治疗7 d时B组的肺部炎症改善率较A组明显增高,B组患者白细胞计数和中性粒细胞计数在正常值范围内较基线值均上升;治疗14 d时B组白细胞计数、淋巴细胞计数、CD4细胞计数及CD8细胞计数较基线值上升,C反应蛋白较基线值下降,差异均具有统计学意义。结论:洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗新型冠状病毒肺炎可以加快患者肺部炎症吸收,增高患者体内免疫细胞水平。

LC-MS/MS法同时测定洛匹那韦和利托那韦的血浆浓度

建立液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定人血浆中洛匹那韦(LPV)、利托那韦(RTV)的浓度。血浆样品经碱化沉淀蛋白后,经乙酸乙酯液-液萃取,以甲醇-0.1%甲酸水溶液(80:20)为流动相,Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mmID,5μm)柱分离;采用电喷雾电离源,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测,用于定量分析的离子对LPV为629.6→155.2,RTV为721.4→268.2,内标替米沙坦(TEL)为515.2→276.2。测定血浆中LPV线性范围为62.5～10000ng·mL-1,检测限为15pg·mL-1,RTV的线性范围为12.5～2000ng·mL-1,检测限为8pg·mL-1,r均大于0.99。日内和日间精密度均小于15%,提取回收率均大于75%。该法选择性强、灵敏度高、重现性好,能同时快速、准确测定人血浆LPV和RTV浓度,为临床治疗药物浓度监测(TDM)奠定基础。

LC-MS／MS同时测定人血浆中洛匹那韦和利托那韦浓度

目的建立一种快速、灵敏并同时测定人体血浆中洛匹那韦(LPV)和利托那韦(RTV)浓度的液相色谱-质谱联用检测方法。方法采用Agilent Eclipse Plus C18柱(4.6 mm×150 mm,3.5μm),流动相为乙腈-水(含0.005 mol.L-1甲酸铵,0.1%甲酸)(90∶10);流速:0.5 mL.min-1,柱温:40℃,以乙酸乙酯为提取剂。采用选择反应监测(SRM)LPV(m/z 629.5→155.1)、RTV(m/z 721.4→296.1)和内标茚地那韦(IDV)(m/z 614.5→465.4)进行测定。结果 LPV高(10 000μg.L-1)、中(1 000μg.L-1)、低(40μg.L-1)3个浓度的平均方法回收率RSD均<15%;线性范围为:20～20 000μg.L-1,回归方程为Y=1.669 9X-0.001 3,r=0.998 4(n=7),定量下限为20μg.L-1。RTV高(2 500μg.L-1)、中(250μg.L-1)、低(10μg.L-1)3个浓度的平均方法回收率RSD均<15%;线性范围为5～5 000μg.L-1,回归方程为Y=1.723 7X-3.274 8×10-4,r=0.998 7(n=7),分析方法的定量下限为5μg.L-1。结论该方法灵敏、准确、简单、快速,可用于LPV和RTV同时应用时两者的临床血药浓度监测和药动学研究。

洛匹那韦－利托那韦联合抗反转录病毒药物治疗艾滋病六例

以核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）和非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）组成的高效抗反转录病毒治疗（HAART）方案能有效降低HIV病毒载量，延长患者生命，但常由于药物的不良反应和耐药而需调整方案，成为临床治疗的棘手问题。洛匹那韦一利托那韦（LPV／r，商品名为克力芝）是新型复合蛋白酶抑制剂，近年开始在我国临床使用。我们尝试使用此药联合抗反转录病毒药拉米夫定（Lamividine，3TC）、司坦夫定（Stavudine，D4T）治疗AIDS患者6例，现报道如下。

洛匹那韦/利托那韦治疗冠状病毒感染的研究进展

洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)是国家卫生健康委员会和国家中医药管理局推荐的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)抗病毒治疗药物之一。几项体外试验研究结果显示,LPV/r有抑制SARS病毒和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒的作用,但也有研究并未发现其有抑制SARS病毒的活性或活性较弱。2篇文献报道了LPV/r治疗SARS有一定临床疗效,1篇文献报道了LPV/r治疗1例MERS患者取得成功。近来也有少量LPV/r治疗COVID-19的报道,但是均尚缺乏高质量的对照研究。

洛匹那韦/利托那韦在新型冠状病毒肺炎特殊人群治疗中的合理使用及药学监护

2019年底以来新型冠状病毒感染肺炎在全球的暴发,国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊方案(试行)第七版》中推荐了一些治疗新型冠状病毒肺炎的药物。其中洛匹那韦/利托那韦在特殊人群中的使用需要引起关注。本文将该药在儿童、妊娠期、哺乳期、肝肾功能不全及老年患者使用中应该关注的合理使用内容以及药学监护点进行阐述,为进一步提高该药在临床的安全、合理使用提供依据。