具有高同位素丰度氘标记的洛沙坦及5-羧酸洛沙坦的合成

设计合成非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂洛沙坦及其活性代谢物5-羧酸洛沙坦的药物标准品———含4个氘原子标记的洛沙坦和5-羧酸洛沙坦。以氘标记对溴甲苯(1)为起始原料,与4',4-二甲基-2-(2'-甲氧基苯基)唑(2)发生格氏反应引入氘原子,再经氧化、取代反应得4个氘原子标记的中间体5,中间体5与2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(6)发生缩合反应得中间体(7),中间体7经叠氮化钠作用得氘标记洛沙坦(10);四丁基溴化铵(8)与高锰酸钾反应可制得氧化剂高锰酸四丁基铵(9),化合物10经氧化剂(9)氧化得到氘标记5-羧酸洛沙坦(11)。目标化合物10和11的总产率分别为15.4%和8.2%,纯度经HPLC测定分别为99.4%和96.4%,通过1H NMR、MS可测得其同位素丰度分别为98.4%和98.3%。

洛沙坦治疗糖尿病的气相色谱代谢组学

目的建立基于气相色谱的"全"组分代谢物代谢组学分析方法,评价洛沙坦对糖尿病的治疗效果。方法取服药后患者尿样,样品被预处理和色谱分析后,经峰匹配进行多变量代谢组学分析。同时测定患者服药前后不同时间的血压、尿蛋白、尿中8-羟-2-脱氧鸟苷含量和血肌酐浓度。结果患者服药8～12周后洛沙坦对糖尿病的治疗效果不明显,常规生化指标未发生显著性变化,代谢组学研究显示葡萄糖醇和肌醇等代谢物发生变化。结论代谢组学能利用机体不同时间点代谢组的变化轨迹描绘药物疗效的发展过程。

新型降压药洛沙坦的合成

以戊腈为原料，经５步反应制备中间体（６）．以邻甲氧基苯甲酸为原料，经８步反应制备中间体（１３）．中间体（６）与（１３）经Ｎ烷基化反应、还原反应、脱三苯甲基合成了目的物洛沙坦（１）．

血管紧张素II和洛沙坦对肝星状细胞生长、增殖的影响

目的探讨血管紧张素II(AngII)及其1型受体(AT1a)拮抗剂洛沙坦(losartan),对肝星状细胞(HSCs)生长、增殖的影响。方法①分离大鼠HSCs,培养及鉴定;②在不同浓度的AngII或losartan作用下,观察HSCs生长情况分别绘制细胞生长曲线、采用MTT法、3H-胸腺嘧啶核苷掺入释放法检测AngII或losartan对HSCs生长、增殖的影响。结果AngII刺激组在浓度高于10-9 mol/L时,与对照组相比HSCs数量明显增多,DNA含量显著增加(P<0.05 );losartan在浓度高于10-8 mol / L时,HSCs数量明显减少,DNA含量显著降低(P<0.05 );(losartan+AngII)组HSCs数量与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。结论AngII可以促使HSCs迅速增殖,其拮抗剂losartan明显抑制HSCs的生长、增殖。

血管紧张素II和洛沙坦对肝星状细胞合成胶原的影响

目的 :探讨血管紧张素II及其 1型受体 (AT1a)拮抗剂洛沙坦 (losartan) ,对肝星状细胞合成胶原的影响。方法 :①大鼠肝星状细胞的分离、培养及鉴定 ;②在不同浓度的血管紧张素II和洛沙坦作用下 ,采用 [3 H]-脯氨酸掺入释放法分别检测肝星状细胞生成胶原的情况。结果 :①细胞得率为 2× 10 7- 3× 10 7个 /只 ,活力在 95 %以上 ,纯度超过 90 %。②血管紧张素II在浓度为 10 -6mol/L - 10 -10 mol/L时 ,肝星状细胞生成胶原明显增多 (P <0 0 5 ) ;血管紧张素II浓度与胶原量呈正相关 (r=0 96 0 ,P <0 0 1)。洛沙坦在浓度为 10 -6mol/L - 10 -9mol/L时 ,胶原生成量显著减少 (P <0 0 5 ) ;且浓度与胶原生成量呈负相关 (r=- 0 882 ,P <0 0 1)。结论 :血管紧张素II可以促使肝星状细胞产生大量的胶原 ;洛沙坦通过拮抗AT1a后 ,胶原合成量显著减少 ,提示血管紧张素II在促使肝纤维化的发展过程中起着重要的作用 。

洛沙坦对糖尿病肾病大鼠足细胞nephrin及podocin表达的影响

目的探讨洛沙坦对糖尿病肾病大鼠足细胞超微结构及其相关分子nephrin、podocin表达的影响。方法将30只Wistar大鼠随机分为3组:正常对照组(N组)、糖尿病肾病组(D组)和洛沙坦干预组(L组)。L组大鼠给予洛沙坦50mg·kg-1·d-1灌胃,N组和D组大鼠给予等量饮用水灌胃。于第4周和第8周检测3组大鼠24h尿蛋白(Pro)量、血清肌酐(Scr)、三酰甘油(TG)和胆固醇(CHO)水平;用免疫组化、RT-PCR方法检测肾皮质nephrin、podocin蛋白及二者mRNA表达水平;用透射电镜检测足细胞超微结构变化。结果造模后第4周和第8周,D组大鼠24h Pro、Scr、TG、CHO水平与N组比较,差别有统计学意义(P<0.01);造模后第4周,L组大鼠24 hPro与D组比较,差别有统计学意义(P<0.05),造模后第8周,L组大鼠24h Pro和Scr水平与D组比较,差别有统计学意义(P<0.01)。第4周和第8周,D组大鼠nephrin及podocin蛋白表达水平与N组比较,差别有统计学意义(P<0.05);而且L组大鼠nephrin及podocin蛋白表达水平与D组比较,差别亦有统计学意义(P<0.05)。第4周和第8周,D组大鼠足细胞数、足突平均宽度(FPW)、足突融合率、基底膜厚度与N组比较,差别有统计学意义(P<0.01);L组大鼠足细胞数、FPW、足突融合率、基底膜厚度与D组比较,差别亦有统计学意义(P<0.01)。第4和第8周,D组大鼠nephrin mRNA和podocin mRNA表达水平与N组比较,差别有统计学意义(P<0.01);L组大鼠nephrin mRNA和podocin mRNA表达水平与D组大鼠比较,差别亦有统计学意义(P<0.05)。结论洛沙坦能通过上调nephrin和podocin表达水平来改善足细胞超微结构,减少糖尿病肾病大鼠蛋白尿。

罗格列酮联合洛沙坦对糖尿病肾病大鼠足细胞的协同保护作用

目的:探讨罗格列酮联合洛沙坦对糖尿病肾病(DN)大鼠足细胞的协同保护作用。方法:制备DN大鼠模型,将动物随机分为DN模型组、罗格列酮干预组、洛沙坦干预组及罗格列酮联合洛沙坦干预组,另设正常对照组。8周后观察尿蛋白排泄量,用免疫组化、RT-PCR方法检测肾皮质nephrin、podocin蛋白及mRNA表达,用透射电镜检测足细胞超微结构变化。结果:(1)各干预组DN鼠尿蛋白排泄均减少。(2)联合干预组对足细胞超微结构及nephrin、podocin下调的改善作用优于单药干预组。结论:罗格列酮与洛沙坦联合用药对DN大鼠肾脏保护作用优于单种药物治疗,其机制部分与改善足细胞超微结构及上调nephrin、podocin表达有关。

洛沙坦的降压和靶器官保护作用

综述了新一类口服非肽类血管紧张素Ⅱ１型受体拮抗剂洛沙坦的降压作用和心、脑、肾保护作用。

血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦对糖尿病大鼠肾脏蛋白激酶C活性的影响

目的 :观察血管紧张素 (Ang )受体拮抗剂洛沙坦对糖尿病大鼠肾组织蛋白激酶 C(PKC)活性的影响 ,初步探讨Ang 和 PKC在糖尿病肾病中的关系。方法 :雄性 Wister大鼠经尾静脉注射链脲佐菌素造成糖尿病模型后 ,随机分为未处理组 (10只 )和洛沙坦治疗组 (9只 ) ,洛沙坦以灌胃给药 ,剂量为 5 0 mg· kg- 1· d- 1 )。另设正常对照组 (10只 )。 2 4周后测血糖及肾组织 PKC活性。结果 :(1)未处理糖尿病组和洛沙坦治疗组血糖均明显高于正常对照组 (P<0 .0 0 1) ,但前两组之间无统计学差异 (P>0 .0 5 ) ;(2 )未处理糖尿病组和洛沙坦治疗组膜 PKC活性均显著高于正常对照组 (P<0 .0 0 1) ,洛沙坦治疗组则较未处理糖尿病组为低 (P<0 .0 1) ;(3)未处理糖尿病组和洛沙坦治疗组胞液 PKC活性均较正常对照组为低 (P<0 .0 1) ,洛沙坦治疗组则较未处理糖尿病组为高 (P<0 .0 1) ;(4 )未处理糖尿病组和洛沙坦治疗组胞液 PKC占总活性百分比均较正常对照组为低 (P<0 .0 1) ,洛沙坦治疗组则较未处理糖尿病组为高 (P<0 .0 5 )。结论 :(1)长期高糖可引起大鼠肾脏 PKC活性异常升高并诱导胞液 PKC向细胞膜转位 ;(2 ) Ang 受体拮抗剂洛沙坦可抑制糖尿病大鼠肾脏

洛沙坦对心脏和动脉衰老保护作用的实验研究

目的观察老龄大鼠心肌纤维化程度、血管内皮依赖性舒张功能不全的变化及洛沙坦的干预作用,探讨血管紧张素II受体I(AT1R)拮抗剂(ARB)对心脏和动脉衰老的保护作用。方法Wistar大鼠30只,分为成年组、老龄组、洛沙坦组,生化法测心肌纤维化指标,免疫组化法测转化生长因子β1(TGFβ1)的表达。硝酸还原酶法测主动脉NO生成量,比色法测主动脉NOS活力。结果与成年组比较,老龄组心肌纤维化程度明显升高,TGFβ1表达上调,乙酰胆碱介导的内皮依赖性舒张反应受损(P<005),NO量及总NOS活力均显著降低(P<001)。与老龄组比较,洛沙坦组心肌纤维化程度明显降低(P<005),心肌TGFβ1表达减少,内皮依赖性舒张反应明显提高(P<001),NO量及总NOS活力均显著升高(P<005)。结论随着增龄,心肌纤维化程度增高,TGFβ1表达逐渐增加,血管内皮依赖性舒张功能减退。洛沙坦可抑制老龄大鼠心肌纤维化的形成,对增龄引起的血管内皮功能不良有改善作用。

洛沙坦对肾性高血压大鼠心肌AT_(1a)mRNA、AT_(1b)mRNA表达的影响

目的 观察洛沙坦对大鼠肾性高血压的治疗效果及其对大鼠心肌血管紧张素Ⅱ 1型受体亚型AT1a mRNA、AT1b mRNA表达的调控。方法 改进传统的两肾一夹肾性高血压大鼠实验模型制作方法 ,采用定量反转录聚合酶链式反应 (QRT PCR)方法对AT1a mRNA、AT1b mRNA进行定量。结果 ①以丝线细钢丝代替银夹可以成功构造大鼠肾血管性高血压模型。②同假手术组大鼠相比 ,模型组大鼠心脏指数明显高于前者 (P <0 0 5 ) ;而治疗组大鼠心脏指数则无明显差异 (P >0 0 5 )。③肾性高血压形成后 ,模型组大鼠心肌AT1amRNA下降 ,而洛沙坦治疗后治疗组AT1b mRNA显著上升 (P <0 0 5 )。结论 洛沙坦有降压作用 ,也能逆转肾血管性高血压引起的心肌肥厚 ,洛沙坦对AT1亚型mR NA的调控差异 ,提示洛沙坦可能对AT1a和AT1b有受体选择性。

洛沙坦预防慢性移植物肾病

目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦对慢性移植物肾病的预防作用。方法 检测 138 例肾功能正常的肾移植患者尿TGF β1浓度,将浓度最高的38例患者随机分为两组(组Ⅰ、组Ⅱ), 各19例,组Ⅰ连续服用洛沙坦3年以上。前瞻性观察两组肾功能动态变化,比较两组尿TGF β1浓度、肾功损失量和肾功不良者的病例数有无差异。结果 组Ⅱ肾功能进行性减退、尿TGF β1进行性升高、在3年内肾功能的损失量和肾功不良者(穿剌活检证实为慢性移植物肾病)的病例数显著大于组Ⅰ。组Ⅰ服用洛沙坦无不良反应。结论 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦对慢性移植物肾病具有预防作用。

培哚普利和洛沙坦对心肌细胞间粘附分子-1表达的影响

目的：研究血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）培哚普利和血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体（ＡＴ１）拮抗剂洛沙坦对肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）α刺激的心肌细胞间粘附分子－１（ＩＣＡＭ－１）表达的影响。 方法：运用流式细胞仪观察培养的乳鼠心肌细胞ＩＣＡＭ－１的表达量。 结果：ＴＮＦ－α可明显增加心肌细胞ＩＣＡＭ－１的表达量。从时间变化看，以刺激６ 小时表达量最高，但随作用时间延长表达量减少。培哚普利（１０－ ６ ｍ ｏｌ／Ｌ，１０－ ８ ｍ ｏｌ／Ｌ）和洛沙坦（１０－ ６ ｍ ｏｌ／Ｌ，１０－ ８ ｍ ｏｌ／Ｌ）均可明显抑制ＴＮＦ－α刺激的心肌细胞ＩＣＡＭ－１ 的表达量。 结论：培哚普利和洛沙坦均可抑制培养的心肌细胞因子ＴＮＦ－α诱导而上调的ＩＣＡＭ－１ 的表达。

洛沙坦和黄芪治疗糖尿病性肾病的相关机制研究

目的 :观察洛沙坦和黄芪对糖尿病大鼠肾脏病变的治疗作用并探讨其作用机制。方法 :用SD大鼠复制链脲佐菌素糖尿病模型 ,12周后观察洛沙坦和黄芪对糖尿病大鼠肌酐清除率 (Ccr)、尿白蛋白排泄率及肾小球平均体积、肾小球毛细血管基底膜平均厚度的影响 ,并观察血、肾脏局部一氧化氮 (NO)、内皮素 - 1(ET - 1)、转化生长因子 - β1(TGF - β1)水平的变化。结果 :洛沙坦和黄芪可降低糖尿病大鼠Ccr、尿蛋白排泄率及肾小球平均体积、肾小球毛细血管基底膜平均厚度 ,并可不同程度降低肾脏局部NO、ET - 1、TGF - β1水平 ,两药合用可增强上述作用。结论 :洛沙坦和黄芪可延缓糖尿病肾脏结构和功能损害的进程 ,且两药合用效果更佳 ,此作用可能与洛沙坦和黄芪降低肾脏局部NO、ET - 1、TGF - β1水平有关。

洛沙坦对高肺血流量大鼠肺血管平滑肌增殖及肺小动脉重构的抑制作用

目的观察血管紧张素受体拮抗剂对高肺血流量导致肺动脉高压肺血管重构的影响。方法采用腹主动脉-下腔静脉瘘制造大鼠容量负荷性肺动脉高压模型，并应用洛沙坦（10sartan）进行干预，6周后观察肺动脉收缩压（PASP）、舒张压（PADP）、右室收缩压（PVSP）变化，心室重量变化，肺血管平滑肌细胞（VSMC）α-平滑肌肌动蛋白（α-actin）及增殖细胞核抗原（PCNA）免疫组化染色；比较各组α-actin积分光密度值（IOD）及肺血管VSMC的PCNA阳性率，比较无肌性动脉肌性化程度及肺小动脉血管厚度百分比（％WT）。结果手术组动物RVSP、PASP、PADP较对照组明显升高（P〈0．05），手术＋洛沙坦组RVSP、PASP、PADP明显低于手术组（P〈0．05）；手术组右心室（RV）／左心室加室间隔（LV＋S）、RV／体重（BW）、（LV＋S）／BW较对照组显著增加（P〈0．001），而手术＋洛沙坦组则较手术组显著降低（P〈0．01）。与对照组比较，手术组α-actin染色IOD值显著降低（P〈0．01），而手术＋洛沙坦组IOD值则高于手术组（P〈0．05），手术组细胞PCNA阳性率显著升高（P〈0．01），而手术＋洛沙坦组低于手术组（P〈0．05）；手术组与其他两组比较，管经50～100μm、101～150μm％WT及15～50μm血管肌性化百分比显著增加（P〈0．01）。结论腹主动脉一腔静脉分流导致了肺血管重构和肺动脉高压的发生，洛沙坦能有效地抑制高肺血流量大鼠肺动脉VSMC增殖，减缓肺动脉高压肺血管重构进程。

洛沙坦与络活喜对老年自发性高血压鼠利钾尿肽与心钠素摩尔比值的影响

目的 :探讨利钾尿肽 (KP)与心钠素 (ANP)摩尔比值变化在老年自发性高血压鼠 (SHR)治疗中的意义。方法 :30只老年 SHR随机分为洛沙坦组 (L 组 )、络活喜组 (A组 )及模型组 (S组 ) ,每组 10只 ;10只同龄Wistar Kyoto(WKY)大鼠 (W组 )作为对照组。用放射免疫分析方法分别测定模型各组治疗后老年 SHR血浆、心房及主动脉组织的 KP和 ANP含量。结果 :治疗结束时 ,各组大鼠血浆 KP、ANP水平均无差异 (P均 >0 .0 5 ) ,但未经治疗的 S组 SHR血浆 KP/ ANP摩尔比值较对照组及两个治疗组水平均显著降低 (P<0 .0 5或P<0 .0 1) ,S组心房中 KP/ ANP摩尔比值高于其它 3组 (P<0 .0 5或 P<0 .0 1)。结论 :KP与 ANP比例关系的改变在老年 SHR的治疗中可能发挥着重要作用。

洛沙坦抑制β-肾上腺素能刺激诱导的大鼠心肌细胞凋亡的机制研究

目的:研究洛沙坦(Los)能否抑制β-肾上腺素能刺激诱导的大鼠心肌细胞凋亡,及其抑制凋亡的作用机制。方法:体外培养大鼠H9c2心肌细胞株,将其分为对照组、异丙肾上腺素(ISO)组、ISO+Los组、LY294002组和DMSO组,用流式细胞术和琼脂糖凝胶电泳观察心肌细胞的凋亡状态,通过RT-PCR检测凋亡相关基因的表达,Western blotting检测磷酸化Akt(p-Akt)和总Akt(t-Akt)蛋白水平的表达变化,放射免疫法检测各组细胞cAMP的含量。结果:10μmol/LISO可诱导H9c2心肌细胞凋亡,并伴有bax/bcl-2和caspase-9表达增高以及cAMP水平升高;加入10μmol/LLos后可明显抑制细胞凋亡的发生,bax/bcl-2和caspase-9表达减少,同时p-Akt的蛋白水平显著升高,而cAMP的水平降低;当加入LY294002阻断Akt活化后则可增加细胞凋亡的发生,从而取消Los对ISO诱导凋亡的保护作用。结论:ISO通过慢性刺激β-肾上腺素能受体(β-AR)可诱导心肌细胞凋亡,Los通过干扰β-AR下游信号转导通路并增加Akt活化,从而抑制β-肾上腺素能刺激诱导的心肌细胞凋亡。

洛沙坦对肝纤维化大鼠AngⅡ1型受体的表达及胶原形成的影响

目的 :观察洛沙坦对血管紧张素Ⅱ 1型受体 (AT1R)在肝纤维化大鼠模型中的表达及胶原形成作用的影响 .方法 :大鼠肝实质损伤性纤维化模型由四氯化碳 (CCl4)诱导 .36只Wister大鼠随机分为 3组 :A组 (对照组 )、B组 (肝纤维化模型组 )、C组 (洛沙坦干预组 ) ,每组 1 2只 .除对照组外所有大鼠均给予皮下注射 4 0 0mL/LCCl4(精致橄榄油配制 ,每 3日1次 ,共 6wk) .对照组注射等体积的精致橄榄油 .洛沙坦干预组同时给予洛沙坦 (洛沙坦 5 0mg/kg溶于 2mL蒸馏水 )灌胃 ,1次 /d ,至 6wk .实验结束后处死大鼠留取肝组织 ,利用VG染色对肝组织胶原表达及纤维化程度进行评价 .采用透射电镜、间接免疫荧光法、免疫组化、原位杂交等方法观察肝窦区超微结构、肝组织AT1R表达、Ⅰ ,Ⅲ型胶原和Ⅰ ,Ⅲ型前胶原基因表达的变化 .结果 :①光镜下观察 ,C组大鼠肝纤维化程度较B组明显减轻 (P <0 .0 5 ) .②B组大鼠肝组织AT1R阳性表达细胞数显著高于A组 (P <0 .0 1 ) ,C组大鼠AT1R阳性表达细胞数显著低于B组 (P <0 .0 1 ) .③免疫组化和原位杂交显示 ,B组大鼠肝组织Ⅰ ,Ⅲ型胶原和Ⅰ ,Ⅲ型前胶原mRNA的平均吸光度 (IA)值较A组明显升高 (P <0 .0 1 ,P <0 .0 5 ) ,C组较B组降低 (P <0 .0 1 ,P <0 .0 5 ) .

结缔组织生长因子在急性心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌中表达与洛沙坦的调节

目的:观察结缔组织生长因子在急性心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌中的表达特点和洛沙坦对其调节作用。方法:实验于2004-01/2005-03在华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病实验室完成。选择健康雌性SD大鼠60只,50只大鼠通过结扎大鼠左冠状动脉前降支制备急性心肌梗死后心力衰竭模型,术后6h存活的44只大鼠随机数字表法分为心力衰竭对照组24只,洛沙坦干预组20只。另设假手术组10只,相当于冠脉结扎部位穿线,但不结扎,然后立即缝合。洛沙坦干预组每天直接灌胃给予洛沙坦10mg/kg,2次/d;心力衰竭对照组及假手术组大鼠灌等量自来水,共计8周。治疗8周后行高频多普勒超声、血流动力学、心脏重塑指标、左室非梗死区心肌结缔组织生长因子蛋白免疫印迹测定。结果:纳入大鼠60只,去除死亡及梗死面积<35%和>55%的大鼠,最终进入结果分析32只。①大鼠左室结构和功能比较:多普勒超声检查提示,心力衰竭对照组的左室舒张末期内径、左室舒张末期容积、E峰、E峰减速度及E/A显著高于假手术组(P<0.01),左室短轴缩短率和射血分数显著低于假手术组(P<0.01)。洛沙坦干预组左室舒张末期内径、左室舒张末期容积、E峰、E峰减速度及E/A显著低于心力衰竭对照组[分别为(7.0±0.5),(8.7±0.6)mm;(421±26),(521±27)μL;(72±6),(95±7)cm/s;(26.5±2.6),(32.1±3.5)m/s2;4.9±0.5,10.3±0.8,P<0.01],左室短轴缩短率和射血分数显著高于心力衰竭对照组[分别为(26±4)%,(21±4)%;(39±4)%,(31±4)%,P<0.01]。②大鼠血流动力学和心室重塑指标改变:心力衰竭对照组平均动脉压明显低于假手术组(P<0.01),左室舒张末压、左心室心肌肥厚指数、右心室心肌肥厚指数和心肌胶原容积分数均显著高于假手术组(均为P<0.01)。洛沙坦干预组左室舒张末压、左心室心肌肥厚指数、右心室心肌肥厚指数和心肌胶原容积分数显著低于心力衰竭对照组[分别为(10.2±1.9),(20.1±2.5)mm Hg;2.30±0.11,2.45±0.12;0.69±0.07,0.92±0.11;(4.7±1.1)%,(8.2±1.2)%,P<0.01]。③大鼠左室心肌结缔组织生长因子蛋白表达的变化:心力衰竭对照组结缔组织生长因子蛋白表达高于假手术组(P<0.01)。洛沙坦干预组结缔组织生长因子蛋白表达低于心力衰竭对照组(分别为0.72±0.21,1.21±0.23,P<0.01)。结论:急性心肌梗死后心力衰竭大鼠左室非梗死区心肌结缔组织生长因子蛋白表达明显升高,洛沙坦对结缔组织生长因子蛋白表达的增加有抑制作用,并能明显减轻左室重塑和延缓心力衰竭进展。

洛沙坦对急性心肌梗塞后大鼠心肌间质金属蛋白酶活性的影响

目的 :探讨急性心肌梗塞后 ,梗塞区心肌间质金属蛋白酶 (MMPs)活性的动态变化及洛沙坦对其的影响。方法 :结扎SD大鼠冠状动脉前降支复制急性心梗模型 ,随机分成对照组和用药组。采用MPA -V型多导生物信号分析系统监测血流动力学指标 ;采用酶谱法测定 5 4kD间质金属蛋白酶 1(MMP - 1)、5 8kD和 6 2kD间质金属蛋白酶 2 (MMP - 2 )的活性 ;采用氯氨T法测定胶原蛋白的含量。结果 :梗塞区MMPs活性表现出 -过性升高 ,第 3d比假手术组高 4 5倍 ,第 7d高 6 5倍达高峰 ,然后下降 ,第 14d降至 2倍 ,第 42d仍高 1 5倍。用药组MMP - 1比同时间点对照组降低 33% ,MMP - 2低至 5 0 % ;左室重量与体重之比 (LVW/BW ) ,第 14d和第 42d明显低于对照组 (P <0 0 1) ;梗塞区胶原密度第 42d显著低于假手术组 (P <0 0 1)。用药组心脏舒张末期压力于第 3d一过性高于对照组 ,第 7、14、42d均低于对照组。收缩压最大上升速度高于对照组 (P <0 0 5 )。结论 :心肌梗塞后梗塞区MMPs被激活 ,加速胶原分解代谢 ;洛沙坦降低MMPs活性 ,降低胶原分解代谢 ,同时抑制胶原合成代谢 ,使心梗后期胶原含量降低 ,具有改善心脏功能 。