氧化还原活性配体的电子效应对钌催化水氧化反应的影响

水氧化(2H_(2)O→4e^(-)+4H^(+)+O_(2)↑)是自然以及人工光合作用系统中的关键半反应,为还原过程提供反应所必需的质子和电子.但水氧化反应在热力学和动力学上的固有挑战以及对O-O键生成步骤的有限机理认识,使其成为构筑高效人工光合系统的瓶颈.为此,人们开发了大量的金属催化剂,利用金属中心活化水分子,并生成活性金属氧物种以促进O-O键的生成.其间,金属中心往往需要达到极高的氧化态,进而导致生成的高价金属氧化物具有极高的催化活性,极易诱导催化剂降解等副反应的发生,难以兼顾活性和稳定性.因此,深入认识和理解水氧化反应的催化过程及O-O键的生成机制是突破该领域瓶颈的重点.氧化还原活性配体与金属的协同作用被认为是调节电荷累积过程、平衡催化剂活性与稳定性的有效策略,受到了广泛的关注.然而,氧化还原活性配体调节金属催化中心活性的机理仍有待进一步阐明.近期,本研究组发展了一类具有氧化活性配体的单核钌水氧化催化剂[(L_H^((N5-)))Ru^(Ⅲ)-OH]^(+),初步机理研究表明配体的氧化有效地承担了电荷累积,提出了水分子亲核进攻Ru~Ⅳ=O形成O-O键的反应机制.但氧化还原配体的电子效应如何影响催化中心的反应性及其调控规律有待深入研究.本文设计了一系列具有不同取代基的单核钌催化剂[(L_R^(N5-))Ru^(Ⅲ)-OH]^(+)(R=OMe,3a;Me,3b;H,3c;F,3d;CF_(3),3e),利用电化学、线性自由能关系以及理论计算等方法考察了配体的电子效应对催化中心活性的调控规律,并为配体协助下的Ru~Ⅳ=O催化O-O成键提供了实验证据.电化学测试结果表明,在碳酸丙烯酯溶液和0.1 mol/L磷酸缓冲溶液(pH=7.0)中催化剂均表现出三个连续的氧化峰,并且配体的取代基效应对其氧化还原电势和催化行为均有显著影响.但氧化还原电势与取代基常数(σ_(para))的线性相关结果表明,三个连续的氧化过程表现出了不同的电子效应依赖程度,第三个氧化过程对电子效应的依赖程度明显高于前两个.因此三个氧化过程依次被归属为金属中心Ru~(Ⅲ/Ⅱ)(E(Ru~Ⅲ-OH/Ru^(Ⅱ)-OH_(2))),Ru^(Ⅳ/Ⅲ)(E(Ru~Ⅳ=O/Ru~Ⅲ-OH))以及配体中心L^(+·)/L(E{[(L^(N5-))^(+·)Ru^(Ⅳ)=O]^((2+))/[(L^(N5-))Ru^(Ⅳ)=O]^(+}))的氧化.催化剂性能测试结果表明,催化活性和催化过电位均与配体取代基常数(σ_(para))具有良好的线性关系.随着取代基吸电子能力的增强,催化剂的转化频率逐渐增大;随着取代基给电子能力的增加,催化剂的催化过电位也逐渐降低.实验结果表明,氧化还原配体的电子效应可以有效地调控催化剂的催化活性与过电位.电位与pH相关实验结果表明,起始的[(L_R~(N5-))Ru~Ⅲ-OH]~+催化剂经历两电子、一质子转移后形成配体氧化的活性中间体[(L^((N5-)))^(+·)Ru^(Ⅳ)=O]^(2+),并进一步与水反应生成O-O键.H/D同位素动力学效应及缓冲溶液碱效应证实了水分子亲核进攻[(L^(N5-))^(+·)Ru^(Ⅳ)=O]^(2+)形成O-O键的机制.理论计算研究表明,配体的取代基有效调节了该O-O成键过程的活化能,进而调控了该决速步的反应速率和催化过电位.综上,本文详细阐释了如何通过氧化还原活性配体获得易生成、高活性的金属氧物种,并调控Ru~Ⅳ=O中间体对O-O键生成的催化活性,也为具有低过电位的水氧化催化剂的理性设计和机制研究提供了参考.

长期使用地西泮对神经活性配体受体相互作用信号通路的影响

研究长期使用地西泮对小鼠神经活性配体受体相互作用信号通路的影响。通过长期且逐量递增的方式给小鼠连续灌胃地西泮60 d,提取小鼠全脑总mRNA,进行小鼠全基因组芯片检测,运用生物信息学方法筛选出差异表达基因,并通过《京都基因与基因组百科全书》(KEGG)的基因功能通路数据库分析神经活性配体受体相互作用信号通路的变化。结果发现,与正常组比较,地西泮组的神经活性配体受体相互作用信号通路上的16个基因表达发生了显著性变化,其中表达上调的基因有9个,表达下调的有7个。实验结果表明,长期使用地西泮对神经活性配体受体相互作用信号通路具有显著的影响,可能和长期使用地西泮导致机体所产生的不良反应密切相关。

介绍具有半活性配体的金属有机化合物

介绍了一些具有半活性配体的金属有机化合物的反应性及其催化作用。

基于神经活性配体受体交互作用探讨党参-茯苓配伍改善痴呆小鼠学习记忆能力的作用机制

目的基于网络药理学分析和实验验证探讨党参-茯苓配伍对D-半乳糖诱导的痴呆模型小鼠学习记忆能力的影响及其作用机制。方法在中医药百科全书数据库(ETCM)、中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)和DisGeNET数据库分别筛选出党参、茯苓的有效成分及阿尔茨海默病(AD)的靶点,采用Cytoscape软件构建成分-疾病靶点网络图并借助STRING数据库京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。用4.5、9 g·kg^(-1)党参-茯苓水煎液灌胃处理D-半乳糖诱导的痴呆模型小鼠1个月后,采用水迷宫评价其学习记忆能力改变;伊红-苏木精染色观察海马病理形态学变化;免疫荧光观察海马突触素(Synaptophysin)、离子化钙结合适配分子1(IBA1)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、谷氨酸受体2(GluR2)、糖皮质激素受体(GR)、毒蕈碱型胆碱受体M1(CHRM1)、烟碱型胆碱受体β2(CHRNB2)和5-羟色胺受体1A(5-HT1A)的阳性表达;酶联免疫吸附法检测脑组织谷氨酸、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)含量。结果网络药理学筛选获得党参和茯苓有效成分67个、靶点375个和AD疾病靶点3052个,共同靶点187个;KEGG富集分析得到111条与AD疾病相关的信号通路,主要涉及神经活性配体受体相互作用等。与空白组比较,模型组小鼠第5天的逃避潜伏期明显延长(P<0.01),平台象限停留时间(P<0.05)、穿越平台象限次数(P<0.05)和游泳平均速度(P>0.05)均降低,前三者的差异有统计学意义;海马区可见明显的神经细胞排列紊乱、细胞间间隙增加和细胞变性或死亡,且其受损神经细胞评分明显升高(P<0.01);海马区IBA1和GFAP的阳性面积明显增加(P<0.001,P<0.01),但Synaptophysin的阳性面积减少的差异无统计学意义(P>0.05);海马区GluR2、CHRM1和CHRNB2的平均荧光强度均明显下降(P<0.01,P<0.05)而GR则明显升高(P<0.01);脑组织谷氨酸和TNF-α含量均明显升高(P<0.05,P<0.001)而IL-10含量则明显降低(P<0.001)。与模型组比较,党参-茯苓高、低剂量组第5天的逃避潜伏期明显缩短(P<0.01),平台象限停留时间明显升高(P<0.05),但平均游泳速度和穿越平台象限次数升高的差异均无统计学意义(P>0.05);党参-茯苓高、低剂量组的海马神经细胞均排列较整齐、紧密,但还可见神经细胞变性或死亡,且受损神经细胞评分明显降低(P<0.01);海马区IBA1和GFAP的阳性面积明显减小(P<0.001,P<0.05),但Synaptophysin的阳性面积增加的差异无统计学意义(P>0.05);海马区GluR2、CHRM1、CHRNB2和5-HT1A的平均荧光强度均明显升高,而GR则明显降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001);脑组织谷氨酸和TNF-α含量均明显降低(P<0.001),而IL-10含量则明显升高(P<0.05,P<0.001)。结论党参-茯苓配伍可改善D-半乳糖诱导的痴呆模型小鼠学习记忆能力,其作用机制可能与其调节神经活性配体受体相互作用有关。

利用深度迁移学习靶向GPCRs的配体活性预测

G蛋白偶联受体(GPCRs)是最重要的药物靶标之一,约占市场上药物靶标的34%。药物发现过程中,配体生物活性的准确建模和解释对于筛选苗头化合物至关重要。研究表明,同源的G蛋白偶联受体能提升配体分子生物活性的预测性能和可解释性。提出了一种新的方法GLEM,用多任务下的深度迁移学习来预测配体的生物活性,并通过组稀疏来识别相关的关键子结构。GLEM方法在9组30个具有代表性的人类GPCR数据集上进行了实验,这些GPCRs涵盖了大部分人类GPCRs的子家族,每个GPCR数据集都包含60~3000个配体。实验结果表明,GLEM方法在绝大多数数据集中都获得了最好的性能。与单任务学习方法相比,GLEM方法在r2上平均提升了31.72%;与深度学习方法相比,GLEM方法在r2上平均提升了22.45%。此外,还评估了不同数量的训练样本对模型性能的影响,实验发现GLEM方法在小样本情况下表现最好。

基于耦合辅助信息的矩阵分解和靶向GPCRs的配体活性预测方法

G蛋白偶联受体(GPCRs)是人类最重要的药物靶点,目前市场上大约34%的现代药物都以GPCRs作为靶点。在药物发现过程中,配体生物活性的准确预测对于筛选苗头化合物至关重要。对单个GPCR任务来说,通过实验得到生物活性的配体数量十分有限,若将多个GPCRs任务放在一起通过矩阵分解进行学习,可以利用GPCRs任务间的关联信息,提升配体生物活性的学习性能。基于此,本文提出了一种基于矩阵分解靶向GPCRs的配体生物活性预测方法MFSI,它耦合了配体的分子扩展连通性指纹辅助信息,克服了已知GPCR-配体生物活性关系矩阵中天然存在大量缺失值的问题。在72个具有代表性的GPCRs任务上的测试发现,它们涵盖了GPCRs的24个子家族。结果表明,本文方法全面优于经典的单任务学习和矩阵分解方法;在大多数数据集上(66/72),本文方法在性能上优于其他基于深度多任务学习的预测配体生物活性方法,与DeepNeuralNet-QSAR方法相比,在所有的数据集上本文方法在r 2和RMSE上平均分别提升了18%和12%。

一种新型氧化还原活性的配体合成、表征及电化学性质

具有氧化还原活性的配体可提高分子催化剂的催化性能,开发新型具有氧化还原活性的配体具有非常重要的研究意义。本文成功的合成了2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑,并通过1HNMR、元素分析、粉末X-射线衍射分析、单晶X-射线衍射分析表征其结构,电化学性质表明其具有良好的氧化还原活性,DFT理论计算进一步证明配体L可以进行电子储存,是一种非常有前景的分子催化剂前驱体。

新型表面活性膦在长链烯烃氢甲酰化反应中的助催化作用

考察了新型表面活性膦配体DPPTS(对-十二烷基苯基二苯基膦的磺酸钠盐)和OPPTS(对-辛基苯基二苯基膦的磺酸钠盐)在铑络合物催化的水/有机两相长链烯烃氢甲酰化反应中的助催化作用.在催化烯烃氢甲酰化反应时,观察到烯烃与膦配体之间有一定的链长匹配效应;含DPPTS的催化剂体系在低膦/铑比条件下表现出比含表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵和水溶性配体三苯基膦三磺酸钠的催化剂体系高得多的催化活性,而且铑流失到有机相极少,仅为加入总铑量的0.8%.这种亲水基团和磷原子处于碳链同一端的表面活性膦配体比文献报道的亲水基团和磷原子分别处于碳链两端的表面活性膦配体具有更好的助催化活性.

CHO细胞表达人源μ型阿片受体及其活性分析

μ型阿片受体在阿片类药物镇痛与成瘾中发挥重要作用 .从人脑组织总RNA通过一次反转录和两次PCR法扩增获得 μ型阿片受体的cDNA ,将其克隆至pcDNA3 1 (+)中 ,转染CHO细胞后 ,筛选单克隆细胞株并制备膜受体 ,检测重组细胞株表达的 μ型阿片受体与特异性配体的结合能力 .通过饱和性结合和竞争性结合试验证实 ,重组细胞株表达的 μ型阿片受体与天然的 μ型阿片受体具有基本一致的生物学特性 。

8-羟基喹啉希夫碱-锰(Ⅱ)配合物的合成及晶体结构

以8-羟基喹啉-2-甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶为原料直接缩合合成8-羟基喹啉希夫碱(QD),以其为活性配体,运用溶剂热法合成8-羟基喹啉希夫碱-锰(Ⅱ)配合物,用X-单晶衍射测定配合物的晶体结构。晶体结果表明,Mn(Ⅱ)配合物属于三斜晶系,空间群P-1,由一个Mn^(Ⅱ)原子、两个氯原子和一个配位QD配体组成。Mn(Ⅱ)配合物中的金属中心Mn(Ⅱ)原子通过QD配体上的N1、N2和N5进行螯合,形成五配位的三角双锥几何结构。

铝对多巴胺和左旋多巴氧化的化学催化作用的电化学和光谱学研究

用电化学、紫外 可见光谱和13C 核磁共振谱研究了铝(Ⅲ)对多巴胺和左旋多巴氧化的化学催化作用。结果表明,在中性和碱性条件下铝(Ⅲ)均能促进多巴胺和左旋多巴的氧化,这一促进作用提高了用多巴胺和左旋多巴作电活性配体示差脉冲伏安法间接测铝的灵敏度。但是抗坏血酸有抑制铝(Ⅲ)的催化效应的作用。

铕-丙烯酸-1,10-邻菲咯啉配合物的合成及荧光性质研究

合成了稀土铕(Eu)-丙烯酸(AA)-1,10-邻菲咯啉(phen)的三元配合物。用元素分析、红外光谱进行表征,确定了配合物的组成。通过紫外光谱和荧光光谱探讨了丙烯酸、1,10-邻菲咯啉的引入对配合物发光性能的影响。同时活性配体丙烯酸的引入为合成键合型稀土高分子发光材料奠定了一定基础。

基于网络药理学的僵蚕主要药效作用研究

目的:通过网络药理学方法探讨僵蚕的主要药效作用机制。方法:利用化学专业数据库及文献收集僵蚕的化学成分,借助中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)以及Swiss Target Prediction数据库获得僵蚕化合物潜在作用靶点,结合TTD、DisGeNET等生物信息库及僵蚕现代药理作用将靶标映射在相关疾病上。运用Cytoscape构建药材-成分-靶点-疾病网络模型,并应用DAVID数据库基于KEGG通路分析僵蚕作用机制。结果:僵蚕39个化学成分共作用451个靶点,主要富集在糖尿病、哮喘、肿瘤、疼痛类疾病方面,其中27个化合物和20个靶点是网络中的关键节点。僵蚕以代谢通路、神经活性配体-受体相互作用、PI3KAkt信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路、癌症通路等为主要作用通路。结论:僵蚕可通过多成分、多靶点、多通路治疗糖尿病、哮喘、肿瘤、疼痛类疾病。

基于网络药理学研究三棱-莪术药对治疗肝细胞癌的作用机制

目的:应用网络药理学的方法,研究三棱-莪术药对治疗肝细胞癌的作用机制。方法:通过中药系统药理数据库及分析平台(TCMSP)数据库以及手工查阅相关文献,搜集并整理三棱-莪术药物的活性成分及其靶标。通过人类孟德尔遗传数据库(OMIM)和人类基因数据库(Genecards)获得三棱-莪术药对治疗肝细胞癌潜在的靶标基因。使用Cytoscape 3.7.2软件建立相应的“成分-靶标”网络。结合String(functional protein association networks)数据库,构建其蛋白质相互作用网络。运用Bioconductor工具、R统计编程软件进行三棱-莪术药对的作用靶标进行相应的基因本体论(GO)分类富集分析以及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果:共筛选得到6个活性成分,包括豆甾醇、β-谷固醇、丁芒柄花黄素等和39个作用靶标,包括雌激素受体1、雄激素受体、核受体共激活剂2、核受体亚家族3C组成员1、孕激素受体等,主要涉及神经活性配体-受体相互作用、雌激素信号转导途径、胆碱能突触等主要信号通路。结论:本研究基于网络药理学的方法初步预测了三棱-莪术药对治疗肝细胞癌的可能作用机制,三棱-莪术治疗肝细胞癌主要通过神经活性配体-受体相互作用、雌激素信号转导途径、胆碱能突触等信号通路发挥作用。

麦门冬汤抗肺纤维化作用机制的网络药理学研究

目的:采用网络药理学方法探讨麦门冬汤治疗肺纤维化的潜在作用机制。方法:通过中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)、中医药百科全书数据库(ETCM)获取麦门冬汤的化学成分和潜在作用靶点;通过治疗靶点数据库(TTD)、人类的非线性孟德尔遗传数据库(OMIM)、DRUGBANK数据库获取肺纤维化相关的作用靶点。采用Cytoscape3.6.2软件绘制单味药-成分-共有靶点网络;采用STRING数据库并结合Cytoscape3.6.2软件绘制关键靶点相互作用图;采用David 6.8数据库进行基因本体论(GO)分析与京都基因和基因组数据库(KEGG)通路分析。结果:获得麦门冬汤392个成分,2682个潜在靶点,98个肺纤维化相关靶点,麦门冬汤和肺纤维化共有靶点49个。对单味药-成分-共有靶点网络进行网络参数分析,筛选出24个麦门冬汤抗肺纤维化的主要作用靶点。GO及KEGG分析显示,麦门冬汤抗肺纤维化的主要靶点涉及119个生物学过程,28个细胞组分,27个分子功能以及12条信号通路。结论:麦门冬汤抗肺纤维化作用可能与5-羟色胺受体(5-HTR)、转化生长因子受体(TGF)等密切相关,麦门冬汤可能通过调节神经活性配体-受体相互作用通路、钙信号通路、环磷酸腺苷(cAMP)信号通路发挥抗肺纤维化作用,有待于进一步实验验证。

温控相分离催化的高碳烯烃氢甲酰化反应研究

考察了非离子表面活性膦配体 P[p-C6 H4 O(CH2 CH2 O) n H]3(PETPP,n=6～ 1 2 ,N=3 n)在有机溶剂中的溶解度 -温度关系 ,发现其在甲苯中具有临界溶解温度 (CST)现象 .基于 PETPP在甲苯中低温分相、高温互溶的 CST特性 ,提出了温控相分离催化的新概念 .并将其应用于癸烯氢甲酰化反应 ,转化率及醛收率分别达到 98.7%和 96.0 % .催化剂循环使用 1 0次 。

温控相分离催化三聚丙烯氢甲酰化反应的研究

首次将温控相分离催化概念应用于三聚丙烯氢甲酰化反应中 .系统研究了各种反应条件对三聚丙烯氢甲酰化反应的影响 ,考察了催化剂的循环使用效果 .以RhCl3 ·3H2 O为催化剂前体 ,以P[p C6H4 O(CH2 CH2 O) nH]3 为配体 ,在V(H2 ) /V(CO) =1,p =6MPa,θ=130℃的反应条件下 ,三聚丙烯氢甲酰化反应的转化率和醛收率可分别达到 76 3%和 72 1%.催化剂循环使用三次 ,仍有较高的催化活性 .

小建中汤治疗抑郁症作用机制的网络药理学研究

目的基于网络药理学探讨小建中汤治疗抑郁症多靶点、多通路的作用机制。方法采用计算机检索TCMSP,PubChem,Swiss TargetPrediction数据库,筛选小建中汤治疗抑郁症的潜在活性成分及作用靶点,运用Cytoscape 3.8.0软件构建潜在活性成分-靶点网络;检索GeneCard,OMIM,DisGeNET数据库,获取与抑郁症相关的靶点,通过Uniport数据库校对靶点基因名;运用String数据库确定核心靶点;使用Metascape在线分析工具,并通过GO富集分析和KEGG通路分析构建蛋白互作网络。结果从小建中汤中筛选出68个活性成分,包括荷叶碱、可可碱、左旋千金藤啶碱等;共得到144个与抑郁症相关的重合靶点,根据网络节点自由度筛选出核心作用靶点基因36个,包括雌激素受体1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1、乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶B等;通过生物过程GO富集分析获得信号通路630条,包括化学突触传递、G蛋白耦联受体信号通路、与环状核苷酸第二信使耦联等;通过KEGG通路分析获得核心靶点的相关通路31条,包括神经活性配体-受体相互作用、血清素能突触、钙信号、多巴胺能突触、环磷酸腺苷(cAMP)等通路。结论小建中汤治疗抑郁症具有多靶点、多途径、多通路的特点,可能通过神经活性配体-受体相互作用、血清素能突触、钙信号、多巴胺能突触、cAMP等通路发挥抗抑郁作用。

药物与hERG钾通道相互作用预测的研究进展

不少药物因临床发现有抑制hERG钾离子通道导致心律失常而被撤出市场,本文从hERG钾通道的生物学基础,阻断hERG钾离子通道的高危险性及采用计算机虚拟预测药物对hERG钾离子通道阻滞活性的研究方法分别进行了介绍和综述,并分别从基于受体和基于配体两个角度对各种预测药物阻滞hERG钾离子通道活性的方法的研究进行阐述和比较。

缓冲溶液阴离子对三价铜催化剂催化水氧化过程的影响

水氧化是光解水制氢气的瓶颈反应,认识和理解水氧化机制并研发廉价稳定的催化剂对解决这一问题尤为重要.自1982年Meyer课题组报道了第一例分子型双核钌水氧化催化剂(blue dimer)以来,过渡金属配合物被广泛应用于探索这一氧化过程的规律和机理,特别是近几年廉价金属配合物在水氧化领域的应用也备受关注.由于水氧化一般在苛刻的氧化条件下才可以实现,如何提高过渡金属配合物在催化条件下的稳定性一直是分子催化剂结构设计的一个难点.利用部分分子催化剂的不稳定性,将其作为前体制备非均相金属氧化物催化剂,广泛用于水氧化研究.然而,对于催化水氧化过程中造成分子催化剂不稳定的因素却鲜有探讨.因此,了解分子催化剂和异相活性物种之间原位转化的机理对于分子催化剂设计至关重要.本文考察了大环配体(TAML)的三价铜配合物(TAML-CuⅢ)的氧化还原性质及其电催化水氧化的反应性能.实验结果表明,TAML-CuⅢ的催化水氧化活性与缓冲溶液种类有关,在磷酸盐溶液与碳酸氢钠溶液中均无催化活性,而在硼酸溶液中表现出较高的催化活性.此外,TAML-CuⅢ工具有与本课题组之前报道的TAML-CoⅢ截然不同的电化学行为.TAML-CuⅢ只能发生配体的单电子氧化生成TAML·+-CdⅢ,且该物种无法实现对水分子的活化.进一步实验结果表明,生成的TAML·+-CuⅢ在硼酸根的协助下可以发生进一步氧化和配体的水解,从而生成具有高活性的非均相物种.研究表明该活性物种为含硼的氧化铜物种(B/CuOx).通过本文研究可得出两个结论:(1)具有平面四方构型的三价铜配合物不是一种有效催化水氧化的分子型催化剂;(2)缓冲阴离子在分子催化剂的分解中起到了关键作用.因此,缓冲溶液的选择对催化剂的电化学行为以及稳定性有着重要的影响.