流感脑病

一年前本刊曾在 2 0 0 0年第 4、5期日本来稿栏目中连载了日本千叶旭中央病院院长村上信乃的撰文———日本国感染病预防、医疗新法介绍 ,经过一年多的实践 ,医学のあゆみ 2 0 0 0年第 1 95卷第 5期 ( 1 1月 4日 ) ,推出特集 :感染症———最近の题 ,就感染病新法的理念、一年来实施的状况以及今后的研讨课题进行了回顾和展望。全集共载文 2 2篇 ,限于版面 ,哈尔滨医科大学内科姚桢教授对全集作了精细整理 ,浓缩成本专辑 。

流感相关性脑病的研究进展

流感相关性脑病是流感危重症患者死亡的主要原因之一,但因病例数量较少、科学研究有限等原因,尚无针对该病的系统、深入的阐述。为了提高临床医生及科研人员对该病的认识,文章广泛收集国内外流感相关性脑病的文献资料,从概念、流行病学特征、诊断、鉴别诊断、发病机制、治疗、预后、预防等几个方面进行了概述,以供同行参考。

免疫抑制剂环磷酰胺对小鼠流感相关性脑病的影响

目的:观察免疫抑制剂环磷酰胺对小鼠流感相关性脑病的影响,为流感相关性脑病防治研究奠定基础。方法:BABL/c小鼠随机分为正常对照组、环磷酰胺组、病毒组和环磷酰胺+病毒组,其中环磷酰胺组、环磷酰胺+病毒组小鼠按照75 mg/kg的剂量腹腔注射环磷酰胺1次,注射后24 h,病毒组、环磷酰胺+病毒组小鼠鼻腔接种A型流感病毒,于滴鼻后第3、7天取材。常规法检测小鼠肺指数、脑指数;HE染色法观察脑组织病理变化;ELISA检测脑组织匀浆中白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量水平;RT-qPCR技术检测肺、脑组织中流感病毒载量水平;免疫组化法检测脑组织中IL-6、TNF-α、闭锁小带蛋白1(zonula occluden-1,ZO-1)的蛋白表达水平;Pearson或Spearman法评估脑指数与脑组织匀浆中IL-6和TNF-α含量的相关性。结果:与正常对照组及病毒组比较,环磷酰胺+病毒组肺指数和脑指数升高(P<0.05),脑组织海马病理损伤严重,肺组织中流感病毒核蛋白基因相对表达量显著增高(P<0.01),脑组织匀浆中IL-6和TNF-α含量显著升高(P<0.01),脑组织中IL-6和TNF-α蛋白表达水平显著增加,ZO-1蛋白表达水平显著降低(P<0.05)。结论:使用免疫抑制剂环磷酰胺有利于小鼠流感相关性脑病模型的建立。

血生化和脑脊液检测在儿童流感相关坏死性脑病早期预警中的价值

目的儿童流感相关坏死性脑病(influenza-associated necrotizing encephalopathy,IANE)是一种严重的流感并发症,目前缺乏早期诊断预警指标,本文探讨血生化和脑脊液检测在儿童IANE早期预警中的作用,为IANE早期诊断提供预测参考。方法回顾分析2016年1月—2020年12月在我院接受诊治的确诊流感并发神经系统并发症的患儿。40例流感相关性脑病(influenza-associated encephalopathy,IAE)和32例IANE患儿纳入研究。采用受试者工作特征曲线(ROC)分析来确定所选变量的预警价值。结果与IAE组相比,IANE组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、脑脊液乳酸脱氢酶(CSF LDH)、脑脊液蛋白(CSF PRO)均升高,两组差别有统计学意义(P<0.05)。用于区分IAE和IANE的LDH、CSF LDH和CSF PRO的曲线下面积(AUC)分别为0.876、0.853和0.831。LDH>535 U/L预测IANE的敏感度为89.7%,特异度为86.5%。CSF LDH>67 U/L预测IANE的敏感度为82.8%,特异度为73.3%。CSF PRO>0.49 g/L预测IANE的敏感度为73.7%,特异度为76.6%。IANE患儿死亡10例(43.3%),IAE患儿死亡0例(P<0.05)。结论IANE组LDH、CSF LDH和CSF PRO明显升高,可作为IANE的早期预警指标。对此类患儿要密切评估,早期预测及干预,减少后遗症及病死率,改善预后。

流感病毒脑病

最近30年来,冬季流行的流感病毒没有较大变异。但2003年,亚洲发生了高致病性禽流感,致使家禽大量死亡,在越冬的候鸟中,也有感染这种H5N1病毒。在泰国、越南、柬埔寨等亚洲国家已有10多人感染了H5N1病毒,且致死率在50%以上。在此背景下,流感病毒感染性疾病和相关疫苗临床应用的研究备受瞩目。本文选译自《日本医师会杂志》2006年134卷第10期“インフルエンザウイルス感染症と阌連するワクチンの臨床”专辑,选文11篇,对流感病毒的预测、诊断、治疗及各种相关疾病进行详细阐述,内容较新,有很高的参考价值。

青少年甲型H3N2流感相关脑膜脑炎1例

流感相关脑病/脑炎是一种由流感病毒引起的严重神经系统并发症, 在青少年及成人中少见。该疾病诊断需要基于流行病学、临床表现和神经影像学综合分析。因为临床表现和神经影像学差异大, 并且在脑脊液及脑组织中很少检测到流感病毒, 因此该疾病诊断较困难。本文报道1例以"反复发热伴头痛"为主诉的青少年甲型H3N2流感相关病毒性脑膜脑炎病例。该患者病毒抗原及核酸检测均为阴性, 最后在脑脊液中通过靶向宏基因组测序技术明确病原体为甲型H3N2流感病毒。

儿童流感相关脑病40例临床影像学特征及预后分析

目的总结分析儿童流感相关脑病(IAE)的临床特点及影像学特征。方法回顾性分析2016年12月至2020年1月在首都医科大学附属北京儿童医院诊治的40例IAE患儿的临床资料、实验室检查、影像资料、治疗及转归,总结其临床特征,并根据其临床影像学特征对其进行进一步分类,应用统计学方法进行预后比较分析。结果40例患儿中,男女各20例;就诊年龄(4.0±2.3)岁,中位数3.2岁。甲型流感28例,乙型流感12例。临床表现:患儿均以发热起病,发热与首发神经系统症状间隔24 h(0~120 h)。32例神经系统首发症状为抽搐,其中17例表现为惊厥持续状态。患儿均有脑病表现,其中33例昏迷,7例表现为嗜睡或认知功能下降。30例因中枢性呼吸衰竭接受机械通气。辅助检查:30例谷草转氨酶升高,18例谷丙转氨酶升高,14例肌酸激酶升高,31例乳酸脱氢酶升高,16例血糖升高,1例血糖显著降低。38例完成血氨检测,9例升高。6例完成全外显子测序,1例发现SCN1A新生杂合变异,1例发现ATP1A2杂合变异(母源)。35例完成腰椎穿刺,脑脊液细胞数均正常,12例脑脊液蛋白轻中度升高。影像学资料:33例影像学异常,其中急性坏死性脑病14例,为最常见。治疗:患儿均接受帕拉米韦或奥司他韦抗病毒治疗,28例予糖皮质激素,29例予免疫球蛋白治疗。预后:17例死亡,9例遗留不同程度残疾,14例恢复至基线水平。预后相关因素分析:(1)预后良好组发热与神经系统首发症状的间隔时间[(22.7±12.2)h]、入院时Glasgow评分[(7.6±2.5)分]、谷丙转氨酶[15.6(9.0~1631.5)U/L]及谷草转氨酶[47.6(25.4~1721.3)U/L],与预后不良组[(38.6±30.9)h、(4.5±1.6)分、140.2(12.3~3232.4)U/L、251.8(21.7~4991.6)U/L]比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);(2)预后良好组使用糖皮质激素17例,免疫球蛋白17例;预后不良组使用糖皮质激素11例,免疫球蛋白12例,差异无统计学意义(P>0.05);(3)根据临床病理类型将临床影像综合征进一步分类为细胞因子风暴组、兴奋毒性组及无法分类组。细胞因子风暴组Glasgow评分为(4.6±1.7)分,改良的Rankin评分中位数为6.0分,兴奋毒性组为[(7.6±2.2)分、1.5分],无法分类组为[(7.3±2.8)分、0分],差异均有统计学意义(均P<0.01)。结论IAE以婴幼儿多见,以发热、抽搐及迅速出现的意识障碍为最常见。急性坏死性脑病为最常见的临床影像综合征类型;IAE起病越急骤、进展越迅速,预后越差。

1例罕见流感相关性脑炎儿童检出乙型Victoria系1A(Δ3)分支流感病毒

目的描述1起罕见流感相关性脑炎(IAE)实验室诊断,分析流感病毒抗原性、药物敏感性及基因特征。方法提取患者咽拭子标本病毒RNA,应用Real-time RT-PCR进行流感病毒筛查,接种MDCK细胞,分离流感病毒株并测定HA+NA+PA基因序列,序列提交Genbank,进行核苷酸和氨基酸序列比对及系统进化树分析。结果样品流感病毒B/Victoria谱系核酸阳性,毒株命名B/Anhuijinghu/63/2019,抗原性为B/Colorado/06/2017疫苗株的类似株,毒株对奥司他韦和帕拉米韦敏感,未发生巴洛沙韦敏感性降低的PA-I38T/M/F氨基酸替代,HA系统进化树显示属于B/Victorialineage clade 1A(Δ3)。B/Anhuijinghu/63/2019比对B/Colorado/06/2017,HA发生了17次氨基酸位点替代,其中9个为S14N,T42N,G43S,G144D,G148R,K151E,V195I,k513R,T563A,剩余8个在HA421~428出现了连续CKTTASSR氨基酸替代,并在HA179位点缺失1个氨基酸D。结论流感病毒抗原性和耐药检测对于流感病毒的预防和治疗非常重要,难以确定B/Anhuijinghu/63/2019相关的氨基酸位点的替代是否与IAE发生有关联。

基于JAK2-STAT3通路研究流感相关脑病的发病机制与麻杏石甘汤的干预作用

目的 基于Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3,JAK2/STAT3)通路介导的细胞因子表达研究流感相关脑病的发病机制,并进一步探讨麻杏石甘汤的干预作用。方法 以A型流感病毒(influenza A virus,IAV)滴鼻感染BALB/c小鼠为研究对象,设置对照组、模型组、奥司他韦组、抗病毒颗粒组和麻杏石甘汤组。给予相应药物治疗3、7 d后,计算小鼠脑指数;苏木素-伊红(HE)染色法观察肺组织、脑组织病理变化;qRT-PCR法检测脑组织中JAK2、STAT3、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-10和IL-4 mRNA表达;Western blotting法检测脑组织中JAK2、STAT3蛋白表达;免疫组化法检测脑组织中磷酸化STAT3(phosphorylated STAT3,p-STAT3)蛋白表达;ELISA法检测脑组织中IL-1β、IL-10和IL-4水平。结果 IAV肺部感染的小鼠脑指数增加(P<0.05、0.01),肺组织及大脑皮质出现明显病理变化;脑组织中JAK2、STAT3、IL-1β基因和蛋白表达水平升高(P<0.05、0.01),p-STAT3表达水平升高(P<0.01),IL-10、IL-4基因表达水平降低(P<0.01),IL-1β、IL-10和IL-4分泌水平失调(P<0.05、0.01)。麻杏石甘汤能改善脑组织水肿及肺、脑组织病理变化,下调脑组织中JAK2、STAT3、IL-1β基因和蛋白表达水平(P<0.05、0.01),下调p-STAT3表达水平(P<0.01),上调IL-10、IL-4基因和蛋白的表达水平(P<0.01)。结论 JAK2/STAT3通路介导的细胞因子失衡可能是流感相关脑病的分子机制之一,麻杏石甘汤作为有效的抗流感病毒中药复方,可通过调控JAK2/STAT3通路减轻IAV肺部感染小鼠的脑组织病理损伤。

重症流感合并多器官功能障碍综合征1例

对武汉大学人民医院儿科收治的1例重症流感并多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)患儿临床资料进行分析。患儿,女,9岁,其临床特点是起初表现为发热、咳嗽、惊厥,2 d内发展为MODS(累及神经系统、肾脏、肺脏、心脏、肝脏),咽拭子抗原检测:甲型流感病毒阳性;予奥司他韦、7 d机械通气、3 d连续血液净化、止惊、脱水降颅压、甲泼尼龙冲击、人免疫球蛋白、肠内外营养支持、护心、护肝、护脑细胞,间断输注新鲜冷冻血浆等治疗,4周后病情好转,器官功能逐渐恢复。提示重症流感病情凶险,可迅速发展为MODS,早期服用奥司他韦,同时连续血液净化、免疫调节治疗、积极的营养支持及保护内脏功能对改善预后可能有效。

儿童流行性感冒相关死亡病例临床特点及危险因素分析

目的探讨儿童流行性感冒(流感)相关死亡患儿的临床特点和高危因素,提高临床医生的认识。方法回顾性分析深圳市儿童医院儿童重症监护病房(PICU)2009年1月至2019年12月住院的31例流感相关死亡病例(死亡组)的临床资料。以同期PICU住院救治存活的188例重症流感患儿为存活组。采用两独立样本t检验,Mann-Whitney U检验或χ²检验对比分析两组患儿的一般情况、临床表现、实验室检查及抗病毒治疗等资料。重症流感患儿死亡危险因素采用多因素Logistic回归分析。结果共219例重症流感患儿,死亡31例,男19例、女12例,年龄(4.2±3.3)岁,甲型流感病毒感染29例、乙型流感病毒感染2例,冬春季多见(23例),8例有基础疾病。救治存活188例,男138例、女50例,年龄(3.4±2.7)岁,甲型流感病毒感染151例,乙型流感病毒感染37例,20例有基础疾病。死亡组患儿感染前1年内均未接种流感疫苗。死亡组31例患儿临床表现发热31例、咳嗽21例、惊厥17例。流感相关脑病(IAE)17例;肺炎17例,塑型性支气管炎1例,3例气漏综合征,8例进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS);24例发生多器官功能障碍综合征;13例发生继发感染,革兰阳性球菌9例;血常规15例白细胞计数升高,13例淋巴细胞计数降低,18例超敏C反应蛋白(hsCRP)升高。死亡组31例患儿均使用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗,24例在发热48 h后首次用药;23例死于流感并发症,4例死于基础疾病,4例死于继发感染。与存活组比较,死亡组患儿多有基础疾病[25.8%(8/31)比10.6%(20/188),χ^2=4.215,P=0.040],继发感染发生率高[41.9%(13/31)比20.2%(38/188),χ^2=7.029,P=0.008],应用神经氨酸酶抑制剂(NAI)时间晚[77.4%(24/31)比53.7%(101/188),χ^2=6.099,P=0.014]。Logistic回归分析显示继发感染、首剂NAI>48 h、并发ARDS及IAE是重症流感患儿死亡的危险因素(P均<0.05)。结论流感可导致多系统并发症,尤其是肺部感染及IAE。识别并积极控制继发感染和并发症,及时给予NAI能够提高重症流感患儿救治成功率。

H7N9感染与神经细胞的血小板活化因子分泌浓度的相关性研究

H7N9病毒感染除引起患者呼吸道症状外,还可能导致中枢神级系统病症。血小板活化因子(Platelet activating factor,PAF)是一种生物活性磷脂,参与神经系统的部分功能。但尚未有研究讨论PAF是否参与H7N9病毒中枢神经系统疾病致病机制。本研究通过H7N9病毒体外感染小鼠小胶质细胞(BV2)和神经母瘤细胞(N2a)发现,H7N9流感病毒可以感染BV2、N2a细胞,引起细胞明显病变并使细胞活性下降;此外H7N9病毒感染BV2细胞后,PAF浓度水平明显上升,PAF乙酰水解酶(Platelet activating factor acetylhydrolase,PAF-AH)基因pafah1b1和pafah2表达水平明显下降。而N2a细胞染毒后PAF-AH基因表达水平明显上升,染毒48h后胞内PAF浓度明显下降。本研究首次将PAF与流感病毒性脑病联系在一起,提示PAF可能参与流感病毒性脑病的致病过程,可作为治疗的药物靶点进行后续研究。

128例合并神经系统症状流行性感冒患儿的临床特征

目的探讨合并神经系统症状流行性感冒(流感)患儿的临床特点。方法回顾性分析2019年1月至12月首都医科大学附属北京地坛医院收治的流感合并神经系统症状的128例患儿,对其临床资料、实验室检查指标及头颅影像学资料、转归及预后进行分析;根据诊断,将其分为热性惊厥(FS)组(108例)、流感相关脑病/脑炎(IAE)组(14例)和癫痫发作组(6例)。本研究中计量资料均不符合正态分布,以[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料采用[例(%)]表示,组间比较采用Fisher’s确切概率法。结果128例流感合并神经系统症状患儿主要的临床表现为发热、抽搐。FS组、IAE组及癫痫发作组患儿在发病年龄(H=10.678、P=0.005)、性别(P=0.018)、神经系统基础疾病(P=0.049)、意识障碍(P<0.001)、抽搐(P<0.001)和癫痫持续状态(P<0.001)差异均有统计学意义;IAE组患儿门冬氨酸氨基转移酶(AST)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)较其他两组升高,3组间差异有统计学意义(H=6.198、P=0.045,H=11.201、P=0.004)。FS组和癫痫发作组患儿均预后良好,IAE组死亡4例(28.6%),遗留神经系统后遗症者2例(14.3%)。结论流感儿童的神经系统症状主要为热性惊厥,有癫痫基础的可能出现癫痫发作,预后均良好,少数患儿会出现意识障碍,进展为IAE,有神经系统后遗症及死亡风险。