脂质立方液晶纳米粒作为药物载体的研究进展

由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的药物输送载体正成为制剂载药系统研究的热点之一。脂质立方液晶纳米粒是一定浓度的两亲性脂质分散在水溶液中自组装成含双连续水区和脂质区的闭合脂质双层"蜂窝状(海绵状)"结构,该独特的内部双水道结构和巨大膜表面积使其能够包封各种不同极性和剂量的药物,具有多样化的药物包裹性。作为药物载体,脂质立方液晶纳米粒还具有载药量大、保护多肽蛋白类药物和制备工艺简单等优点;可口服、局部黏膜和注射等多种途径给药,在多种剂型中有广泛的应用。本文对脂质立方液晶纳米给药系统的研究进行归纳和总结,并展望了脂质立方液晶纳米粒新型药物载体的应用前景。

姜黄素脂质立方液晶纳米粒的制备及理化性质研究

目的:制备姜黄素脂质立方液晶纳米粒,并对其主要理化性质进行评价。方法:采用热处理高压匀质法进行制备,以载药量和包封率为指标,采用均匀设计法对处方和工艺进行优化,并考察其理化性质。结果:制得的液晶纳米粒在电镜下呈类球形,平均粒径176.1 nm,zeta电位-25.19 mV,平均载药量(1.5±0.2)%,包封率(95±1.8)%,36 h体外释放60.0%,释放方程为ln(1-Q)=-0.0251t-0.0075。结论:姜黄素脂质立方液晶纳米粒具有较高的包封率和良好的缓释作用。

丹酚酸B立方液晶纳米粒的制备及大鼠在体肠吸收

[目的]以丹酚酸B(salB)为模型药物制备立方液晶纳米粒,并对其大鼠在体肠吸收进行考察。[方法]采用高压均质法制备丹酚酸B立方液晶纳米粒,以粒径、包封率为指标进行处方优化;透射电镜观察其形态;单向灌流法考察其大鼠在体肠吸收。[结果]纳米粒平均粒径为(172.2±5)nm,Zeta电位为(-14.8±2)mV,包封率为(38.6±3)%。肠吸收实验表明丹酚酸B溶液与纳米粒在全肠段均有吸收,且在十二指肠吸收最好,纳米粒的大鼠小肠吸收优于丹酚酸B溶液(P<0.05)。[结论]丹酚酸B立方液晶纳米粒能够促进其在大鼠小肠的吸收。

几种辅料对葛根素液晶纳米粒粒径、电位、包封率的影响

[目的]为探讨几种辅料(油酸、油酸钠、十八胺、维生素E醋酸酯、吐温80)对葛根素液晶纳米粒粒径、电位、包封率的影响并择最优辅料提高液晶纳米粒的稳定性。[方法]采用薄膜-分散法制备葛根素液晶纳米粒,以粒径、Zeta电位、pH、包封率为指标筛选最适宜的稳定剂,并考察其对制剂稳定性的影响。[结果]维生素E醋酸酯最适合作为液晶纳米粒的稳定剂,得到制剂的粒径半径为(94.62±3.18)nm,电位为(-37.47±1.550)mV,体系pH是8.70,包封率可达到92.14%±0.3827%,并且可使周内包封率保持90%以上。[结论]维生素E醋酸酯可显著提高液晶纳米粒的稳定性,使纳米粒分散良好,粒径均匀。

苦参碱立方液晶纳米粒的制备及质量控制的研究

目的采用改良的高压均质法制备苦参碱立方液晶纳米粒,并建立其质量控制方法。方法以单油酸甘油酯（GMO）为载体材料,洛泊沙姆（F127）为稳定剂,通过高速剪切和超声粉碎制备立方液晶纳米粒。采用高效液相色谱法测定苦参碱的含量。结果苦参碱检测浓度在11.125~178μg/m L范围内,浓度和峰面积线性关系良好。苦参碱立方液晶纳米粒在3个浓度水平下测得的平均回收率分别为102.1%、102.6%、100.5%,RSD分别为1.9%、1.9%、2.1%（n=3）;包封率为68%,RSD为2%;实验方法精密度良好。结论该制备工艺简单易行,质量控制方法简单、准确。

星点设计-效应面法优化立方液晶纳米粒制备工艺

探究了星点设计-效应面法优化立方液晶纳米粒制备工艺的超声参数。以植烷三醇为液晶材料、泊洛沙姆407(F127)为稳定剂,通过高速剪切和超声破碎制备立方液晶纳米粒,采用星点设计-效应面法探讨了超声参数(超声时间、超声功率)对纳米粒样品液温度、粒径的影响。结果表明:超声功率对样品温度、粒径均有显著的影响,优化工艺条件为使用50.0%超声功率超声6.0 min。采用优化后的工艺进行验证,预测值与实测值较接近,表明效应面法优化的制备工艺预测性好。

正交设计及星点设计-效应面法优化立方液晶纳米粒工艺的比较研究

目的比较正交设计和星点设计两种实验优化方法在制备立方液晶纳米粒中的应用,以期对两种试验优化方法进行合理的应用。方法以植烷三醇(Phytantriol,PYT)为载体材料,洛泊沙姆F127为稳定剂,通过高速剪切和超声粉碎制备立方液晶纳米粒。通过Mintab14软件探究时间和功率对液晶的温度、粒径、Zeta电位的影响,从而对两种优化方法进行选择应用。结果对正交设计实验结果进行多重线性回归分析,除温度外,粒径和Zeta电位绝对值回归分析的P值均较大,预测性不好;星点设计对实验结果进行多重线性回归分析和二项式回归分析,结果显示二项式回归分析较多重线性回归分析结果好,且实验预测性较好。结论星点设计相对正交设计在立方液晶纳米粒工艺优化中表现出更好的选择性。

立方液晶纳米粒在MDCK-MDR1细胞模型中的摄取及摄取机制研究

[目的]考察MDCK-MDR1细胞对立方液晶纳米粒的摄取及摄取机制。[方法]以钙黄绿素为标准荧光物质制备液晶纳米粒。采用流式细胞仪检测不同时间点MDCK-MDR1细胞内荧光强度,比较细胞对钙黄绿素、钙黄绿素液晶纳米粒摄取的差异;采用不同抑制剂(非律平、细胞松弛素D、氯丙嗪、2-D-去氧葡萄糖)与钙黄绿素液晶纳米粒共同孵育后,流式细胞仪测定胞内荧光强度,判断MDCK-MDR1细胞摄取液晶纳米粒的通路。[结果]摄取2 h内,立方液晶纳米粒不仅可以增加MDCK-MDR1细胞对钙黄绿素的摄取也可改变细胞的摄取行为。经氯丙嗪、2-D-去氧葡萄糖孵育的细胞胞内荧光含量低,差异有统计学意义(P<0.05)。[结论]立方液晶纳米粒可增加MDCK-MDR1对钙黄绿素的摄取,摄取途径为能量依赖网格蛋白介导的主动内吞。

盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒的制备及体外评价

目的:将盐酸普萘洛尔(PPL·HCl)制备成一种立方液晶纳米制剂,并对其进行体外评价。方法:以粒径、包封率为评价指标,采用注入法制备盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒(PPL·HCl-Cubs)并优化其制备工艺,通过单因素考察及星点设计-效应面法优化最佳处方组成,并对制备的PPL·HCl-Cubs进行粒径、Zeta电位、包封率、载药量、体外释放等研究。结果:优化的最佳制备工艺为:磁力搅拌速度600 r·min^-1,搅拌温度20℃,搅拌时间1 h,高压均质压力800 bar,均质次数7次;以制成100 g PPL·HCl-Cubs计,最佳PPL·HCl用量3.5 g,单油酸甘油酯用量9 g,泊洛沙姆407用量1.5 g。最优处方制得的PPL·HCl-Cubs粒径为(106.17±4.03)nm,多分散指数为0.216±0.009,Zeta电位为(-29.73±1.23)mV,包封率为(52.92±1.61)%,载药量为(3.26±0.09)%;PPL·HCl-Cubs呈球状,表面圆滑,为双菱形(Pn3m)立方液晶晶格,体外释放符合Ritger-Peppas方程。结论:本文优化得到的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒工艺条件及处方配比合理可靠。

星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒提取工艺的研究

目的采用星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒（BCA—CLN）的处方。方法采用透射电镜（TEM）观察形貌；以粒径、包封率为评价指标，考察黄芩苷（BCA）加入量、单油酸甘油酯用量和F127用量对（BCA—CLN）性质的影响；根据归一值的最佳数学模型描绘效应面，选择最佳处方，并进行预测分析。结果黄芩苷立方液晶纳米粒呈类球形，三个影响因素和总评归一值之间存在定量关系。优选的处方范围为BCA用量为80—90mg，GMO用量为6．5～7g，F127用量为600—800mg。结论采用星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒制备工艺，预测性良好。

星点设计-响应面法优化盐酸多柔比星-吲哚菁绿脂质立方液晶纳米粒处方工艺

目的制备盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride,DOX)-吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)脂质立方液晶纳米粒(DOX-ICG LLCN),对其处方及制备工艺进行优化。方法采用pH梯度法制备DOX-ICG-LLCN,以粒径、包封率为评价指标,在单因素考察基础上,采用星点设计-响应面法对其进一步优化。结果最优处方制得的DOX-ICG-LLCN粒径为(101.90±6.20)nm,多分散指数为0.127±0.055,DOX包封率为(91.14±2.34)%,ICG包封率为(90.66±1.86)%。结论所制备的DOX-ICG-LLCN处方工艺合理可靠,具有潜在的开发价值。

马钱子总碱脂质液晶纳米粒镇痛凝胶的研制

目的优化马钱子总碱脂质液晶纳米粒镇痛凝胶(TAB-LLCN-Gel)的制备工艺,并考察其体外渗透动力学规律,以期提高马钱子总碱(TAB)的载药量和改善其经皮渗透性能。方法采用硫酸铵主动载药技术制备马钱子脂质液晶纳米粒(TAB-LLCN),以马钱子碱含量为考察指标,单因素分析确定响应点,正交设计L_(9)(3^(4))优化制备工艺;利用Franz扩散池,通过测定24 h单位面积累积释药量(Q_(24))和皮肤滞留量(Q_(s24)),比较TAB-LLCN-Gel和马钱子凝胶(TAB-Gel)的体外药动学的差异。结果载药量为100μg/g、氮酮浓度为30 mg/mL、氮酮∶丙二醇∶桉叶油的比例为2∶2∶1时为最佳处方方案。药动学结果显示,24 h内TAB-LLCN-Gel中马钱子碱中Q_(24)和Q_(s24)均高于TAB-Gel。结论最优处方工艺制备的TAB-LLCN-Gel制剂表征稳定,质量可控。透皮吸收和缓释作用均优于TAB-Gel,具有良好的开发前景。

共载GNA和PLHSpT脂质立方液晶纳米粒的制备、表征以及体外抗肿瘤活性研究

目的本研究旨在制备载GNA与PLHSpT的脂质立方液晶纳米粒[Cubs-(GNA+PLHSpT)],并对其理化性质及体外药效学进行研究。方法采用高温乳化蒸发-低温固化法制备同时包裹GNA与PLHSpT的脂质立方液晶纳米粒[Cubs-(GNA+PLHSpT)],通过单因素考察与正交试验等确定最优处方。利用DLS、TEM、DSC、体外释放等体外表征最优处方下[Cubs-(GNA+PLHSpT)]的外观形貌、粒径、粒径分布、Zeta电位、稳定性、包封率、体外释放曲线及累积释放率等物理性质,MTT法检测[Cubs-(GNA+PLHSpT)]对SK-BR-3细胞增殖的抑制作用。结果最优处方下的[Cubs-(GNA+PLHSpT)]平均粒径为(133.7±0.57)nm,多分散系数PDI为(0.171±0.01),Zeta电位为(-12.40±0.41)mV,GNA和PLHSpT包封率分别为(89.70±0.39)%和(87.74±0.71)%,透射电镜显示最优处方下的[Cubs-(GNA+PLHSpT)]呈球形或者类球形,表面无黏连,对SK-BR-3细胞的IC50值为(3.46±0.11)μg·mL^(-1)。结论最优处方下的[Cubs-(GNA+PLHSpT)]粒径分布均匀,药物包封率高,有明显的缓释效果且具有一定的抗肿瘤效果。

辣椒素立方液晶纳米粒对瘢痕形成的影响

目的研究辣椒素立方液晶纳米粒对瘢痕形成的影响。方法构建大鼠背部皮肤增生性瘢痕模型,大鼠随机分为A、B、C、D四组,每组8只。分别给予生理盐水、辣椒素水溶液、空白立方液晶纳米粒、辣椒素立方液晶纳米粒外敷处理,每天定时定量外敷给药,实验第20天比较各组的愈合率差异。实验第30天,切取瘢痕组织进行染色处理观察组织学差异。结果 A、B、C三组的总体愈合率不全相等(P <0. 05),B组与A、C组的愈合率差异有统计学意义(P <0. 05),A组与C组之间的愈合率差异无统计学意义(P> 0. 05)。B、C、D三组的总体愈合率不全相等(P <0. 05),D组与B、C组之间的愈合率差异有统计学意义(P <0. 05)。与其他组相比,D组组织愈合速度快、成纤维细胞数量少且排列规则、Ⅰ型胶原纤维较多见、血管和腺体生成与正常组织接近。结论辣椒素立方液晶纳米粒能有效抑制皮肤增生性瘢痕的形成。

苦参碱脂质立方液晶纳米粒凝胶的制备及体外评价

目的:制备苦参碱脂质立方液晶纳米粒(MAT-LLCN)凝胶并考察其体外释放规律与经皮吸收行为。方法:以包封率为指标,在明确单油酸甘油酯(GMO)与泊洛沙姆407(P407)最佳比例的基础上,以极端顶点混料设计法筛选MAT-LLCN最佳处方,并对其载药量进行考察。以预溶胀的卡波姆940为凝胶基质,与MAT-LLCN混合均匀,制得MAT-LLCN凝胶。采用偏光显微镜(PLM)及小角X射线散射(SAXS)对MAT脂质立方液晶(MAT-LLC)进行结构表征。采用改良Franz扩散池法比较MAT-LLCN凝胶及其普通凝胶的体外释放及透皮吸收特性,通过苏木素-伊红(HE)染色观察二者作用于皮肤不同时间所引起的皮肤结构变化情况。结果:MAT-LLCN凝胶最佳处方为GMO-P407(9∶1)质量分数5.5%,MAT质量分数1%~6%,卡波姆9400.6%,加水至足量。制得的MAT-LLC为体心型LLC。制备的MAT-LLCN凝胶体外释放符合Weibull方程(R^(2)=0.9540),释药机制为Fick扩散。体外透皮试验显示,MAT-LLCN凝胶中MAT的累积释放率、稳态释放速率及大鼠皮肤滞留量均明显高于普通凝胶(P<0.05)。皮肤HE染色结果表明,MAT-LLCN凝胶能够使皮肤角质层细胞排列疏松,同时能够维持真皮层细胞结构的稳定。结论:制得的MAT-LLCN凝胶可通过快速打开皮肤角质层屏障,加快药物跨皮肤转运,并在真皮层中形成药物贮库,提示LLC在药物经皮给药领域具有良好的应用前景。

基于聚乙二醇双硬脂酸酯的注射用载多西他赛液晶纳米粒的研制

本研究旨在考察将聚乙二醇双硬脂酸酯作为液晶材料制备载药液晶纳米粒(LCNPs)的可行性。分别合成了2种液晶材料,甲氧基聚乙二醇(m PEG)双硬脂酸酯(m PEG350-DS)和聚乙二醇(PEG)双硬脂酸酯(S-PEG400-S)。所得的2种材料遇水均可形成溶致液晶,其中S-PEG400-S液晶可被稳定地分散而得到LCNPs。以多西他赛为模型药,添加适量卵磷脂后可获得具有良好负载能力的LCNPs,其粒径为137.9 nm、ζ电位为–19.7 m V、包封率96.5%、载药量为3.4%、含量为标示量(2 mg/m L)的98.2%。载药LCNPs在体外抑瘤试验和体内药动学研究中显示出优于市售注射液(泰索帝)的抑瘤效果和显著的长循环特征。根据偏光显微镜、小角X射线散射和冷冻透射电镜的观察结果,推测该LCNPs中的液晶相态为海绵(L3)相。上述试验结果表明,S-PEG400-S具备成为载药LCNPs材料的良好潜力。

芍药苷脂质液晶纳米粒制备及体外释放研究

目的制备芍药苷脂质液晶纳米粒(Pae-LLCN),并考察其体外释药特性。方法以包封率为指标,采用自发乳化-超声法制备Pae-LLCN,用正交试验设计对Pae-LLCN的处方进行优化,用透析法测定Pae-LLCN在24 h内的累积释放量并绘制释药曲线,采用透射电镜、纳米粒度仪对其形态和粒径进行考察。结果 Pae-LLCN最佳处方为泊洛沙姆407(F127)与甘油单油酸酯(GMO)质量比为1∶10、芍药苷投料量为40 mg、磷酸盐缓冲液(PBS)的用量为20 m L,药物的平均包封率达到73.72%,载药量为14.81%,粒径(170±16)nm,体外24 h累积释放量为72.68%。结论 Pae-LLCN制备合理可行,稳定性好,有良好的缓释作用。

脂质立方液晶纳米粒的研究进展及其在经皮给药系统中的应用

本文从脂质立方液晶纳米粒的结构特点、常见载体材料、制备及表征等方面,重点对脂质立方液晶纳米粒在经皮给药中的应用进行归纳综述,分析其作为经皮给药药物载体的优势、前景及存在的问题,为进一步脂质立方液晶纳米粒经皮给药制剂的开发提供参考。

外翻肠囊法研究芍药苷脂质液晶纳米粒肠吸收特性

为研究芍药苷脂质液晶纳米粒(Pae-LLCN)在大鼠不同肠段的吸收动力学特征,并与芍药苷(Pae)溶液进行比较,该试验采用离体肠外翻模型进行肠吸收试验,高效液相色谱法测定Pae的含量,研究Pae-LLCN在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收状况,并考察不同质量浓度对肠吸收的影响。结果显示,Pae-LLCN与Pae在不同浓度不同肠段均有吸收,且各肠段的吸收速率常数Ka随着药物浓度的增加而增加,具有明显的浓度依赖性,提示其可能为被动吸收;Pae-LLCN各肠段的累积吸收量Q和吸收速率常数Ka均高于Pae(P<0.05)。该研究结果表明,Pae-LLCN与Pae在整个大鼠小肠均有吸收,吸收机制可能为被动吸收;LLCN能显著改善Pae的肠吸收。

辣椒碱立方液晶纳米粒的制备及体外评价

该文主要探讨辣椒碱立方液晶纳米粒的体外透皮吸收性能,采用改良的Franz扩散池体外透皮实验技术,对辣椒碱立方液晶纳米粒及其软膏剂进行体外透皮扩散实验。实验结果表明立方液晶纳米粒制剂相对于辣椒碱软膏剂而言,无促进药物渗透作用。但立方液晶纳米粒制剂中的辣椒碱在角质层、表皮层与真皮层中的滞留量明显高于软膏剂(P<0.01),立方液晶纳米粒作为皮肤局部给药的载体可提高作用部位的有效药物浓度,皮肤靶向性好。