基于网络药理学和实验研究槲皮素治疗阿尔兹海默病的机制

目的通过网络药理学和实验验证和探究槲皮素(quercetin)治疗阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的作用机制。方法通过TCMSP、Swiss Target Prediction和Uniprot数据库筛选槲皮素对应的作用靶点。通过TCMIP V2.0、TCMSP、TTD、DrugBank、CTD和DisGeNET数据库得到与AD发病机制相关的靶点,并与槲皮素作用靶点进行映射,将得到的交集靶点作为槲皮素治疗AD的靶点。通过String数据库、CytoNCA和MCODE插件对槲皮素治疗AD的靶点进行各蛋白之间的相互作用研究,作用强的靶点为槲皮素治疗AD的关键靶点。将槲皮素治疗AD的靶点通过Cytoscape 3.8.2软件的ClueGO插件和DAVID数据库进行GO和KEGG信号通路富集分析。用蛋白印迹法(Western blotting)和实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,qRT-PCR)对预测的通路进行初步验证。结果筛选出与槲皮素作用的靶点有230个,与442个AD疾病靶点重合的靶点有43个,该靶点涉及多个生物学过程和54条信号通路。通过聚类分析和网络拓扑参数,得到槲皮素治疗AD的6个关键靶点,包括糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、淀粉样βA4蛋白(amyloidβA4 protein,APP)、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚单位α(phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunitα,PIK3R1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、胰岛素样生长因子Ⅱ(insulinlike growth factorⅡ,IGF2)和转化生长因子β1(transforming growth factor beta-1,TGFβ1);细胞实验结果表明,槲皮素可提高AD细胞模型中的蛋白激酶B(protein kinase B,AKT),GSK-3βmRNA水平,与调控AKT/GSK-3β通路的磷酸化有关。结论槲皮素可增强损伤神经细胞的稳定性、改善细胞膜的通透性,从而稳定细胞内环境。该作用可能与槲皮素提高AD细胞模型中的AKT、GSK-3β等mRNA水平,调控AKT/GSK-3β通路的磷酸化有关。

淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响

【目的】探讨淀粉样前体蛋白胞内结构域(AICD)对阿尔茨海默病(AD)模型动物神经发生、学习记忆的影响。【方法】本研究使用免疫荧光染色检测AICD转基因小鼠来源的体外培养的神经前体细胞(NPCs)、胚胎大脑皮质、成年海马齿状回(DG)中增殖和分化的细胞数目;水迷宫实验检测老年AICD转基因小鼠对学习记忆能力影响;生物信息学预测和分析潜在的分子机制。【结果】免疫荧光染色结果显示AICD转基因模型体外NPCs、胚胎皮质、海马DG区域的神经干细胞和神经元数量减少(P<0.05),即AICD抑制不同时期AD模型小鼠的神经发生。水迷宫结果显示AICD增加AD模型小鼠逃逸潜伏期,减少其跨越平台次数,并减少DG区域神经元数目(P<0.05)。生物信息学结果显示,AICD参与调节AD发病进程中神经发生和学习记忆的靶点有1723个,关键靶点有TP53、CTNNB1、Akt1、EGFR、SRC、EP300、HDAC1、STAT3、HSP90AA1和MAPK1;另外,KEGG通路注释分析发现PI3KAkt、HIF-1等信号通路在AICD调节神经发生和学习记忆起关键作用。【结论】表明AICD可以抑制AD模型小鼠海马神经发生进而损害学习记忆能力,这可能与PI3K-Akt和HIF-1等信号通路有关。本研究为进一步理解AICD在AD发病进程中作用提供实验依据。

基于网络药理学探讨瓜拉纳治疗阿尔兹海默症的潜在作用机制

目的通过网络药理学方法及分子对接研究瓜拉纳治疗阿尔茨海默症(AD)的主要活性成分及其潜在作用机制。方法基于文献挖掘获取瓜拉纳的化学成分并进行化学成分的类药性分析,运用本草组鉴(HERB)、中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)等数据库获取瓜拉纳活性成分的潜在作用靶点并关联靶点相关疾病。利用GeneCards人类基因数据库、DisGeNET数据库收集阿尔兹海默症的疾病相关基因,利用韦恩图构建瓜拉纳治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,运用CytoScape软件构建相应的网络互作图。找出运用STRING在线数据库建立关键靶点之间的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络图,并对关键靶点蛋白进行基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。使用AutoDock软件对重要活性化合物与关键靶点进行分子对接验证。结果瓜拉纳治疗阿尔兹海默症潜在靶点共140个。PPI蛋白互作网络分析发现白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、胰岛素(INS)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、转录因子(JUN)、肿瘤蛋白p53(TP53)、胱天蛋白酶3(CASP3)、c-Fos蛋白质(FOS)、抗氧化酶(CAT)、连环蛋白β-1(CTNNB1)等可能是瓜拉纳治疗阿尔兹海默症的关键靶点。GO富集分析和KEGG通路分析发现瓜拉纳治疗阿尔兹海默症的潜在作用是于细胞膜外以化合物与蛋白酶结合的形式发生的。分子对接结果显示瓜拉纳中多种化合物小分子与TNF、IL-6、MAPK3、FOS等靶蛋白均具有较低的结合能。结论瓜拉纳对治疗阿尔兹海默症具有多靶点协同作用的特点,其治疗AD的关键作用靶点可能是IL-6、TNF和MAPK3,它们可能通过与β-淀粉样蛋白结合的生物学过程和癌症相关信号通路发挥治疗作用,本研究为瓜拉纳治疗阿尔兹海默症进一步的研究提供了科学依据和参考。

中药复方更年春含药血清及其主要单体对β淀粉样蛋白所致细胞损伤的保护作用

目的:观察中药复方更年春含药血清及其主要单体成分对β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)所致肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系PC12细胞损伤的保护作用。方法:采用Aβ25-35作用PC12细胞构建阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)细胞模型,相差显微镜观察细胞形态改变。运用中药血清药理学方法制备大鼠更年春含药血清,以四甲基偶氮唑盐法观察更年春含药血清及其主要单体芍药苷、黄连素、知母皂苷A-Ⅲ、淫羊藿苷对体外培养的PC12细胞活力的影响及其拮抗Aβ损伤的作用,采用流式细胞仪观察更年春复方含药血清及复方主要单体对Aβ诱导的PC12细胞凋亡的影响。结果:PC12细胞在Aβ25-35作用后,有活力细胞数目减少,细胞间连接较松,胞浆较暗淡,细胞碎片较多,贴壁细胞欠透明,部分发生皱缩,胞浆中有较多颗粒。Aβ25-35剂量、时间依赖性地抑制PC12细胞的活力。更年春含药血清可以增强PC12细胞活力,不同浓度更年春含药血清培养细胞24、48、72h后,其增强PC12细胞活力均在20%浓度作用最强。更年春复方含药血清及复方主要单体之一的黄连素及主要单体混合液(包括芍药苷、黄连素、知母皂苷A-Ⅲ、淫羊藿苷)均有拮抗Aβ对PC12细胞损伤的作用,且均能抑制Aβ诱导的PC12细胞早期凋亡,其中更年春含药血清作用最强,中药单体混合液作用其次,而单体黄连素作用最弱。结论:更年春对AD细胞模型有保护作用,其含药血清作用强于主要中药单体及主要单体的混合液。

组胺对β淀粉样蛋白诱导PC12细胞阿尔茨海默病体外模型的保护作用

目的:观察组胺对β淀粉样蛋白1-42(Aβ42)诱导大鼠肾上腺嗜铬瘤(PC12)细胞损伤的改善作用及其相关的受体亚型。方法:运用PC12细胞,采用Aβ42构建阿尔茨海默病体外模型,以形态学和四甲基偶氮唑盐比色法为指标,观察细胞损伤和药物的改善作用。结果:Aβ42浓度依赖性诱导细胞损伤。组胺在10-7、10-6mol/L浓度时能显著改善Aβ42(5μmol/L)作用24h引起的细胞损伤,10-6mol/L保护作用最大。组胺10-6mol/L的保护作用能被组胺H2受体拮抗剂zolantidine,H3受体拮抗剂clobenpropit所逆转,但不能被H1受体拮抗剂苯海拉明所拮抗。结论:组胺能减弱Aβ42诱发的细胞损伤,可能与组胺H2,H3受体有关。

原儿茶酸对β淀粉样蛋白_(1-42)诱导PC12细胞毒性的保护作用及机制

【目的】探讨原儿茶酸（PCA）在阿尔茨海默病（AD）细胞模型中的保护作用及机制。【方法】采用免疫荧光法鉴定β淀粉样蛋白（Aβ_（1-42））纤维聚体,将Aβ_（1-42）作用于PC12细胞,并于不同时间点（0、3、6、9、12、24 h）观察细胞形态,采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测细胞存活率以确定造模条件,并用MTT法检测原儿茶酸对PC12细胞的毒性条件。采用预保护的给药方式,检测不同浓度的原儿茶酸对PC12细胞的干预作用。采用Western-blot法检测自噬相关标记蛋白Beclin1的表达水平,以探究原儿茶酸的保护作用机制。【结果】显微镜下观察到12、24 h时,Aβ_1-42白色团块聚集基本稳定,无明显差异,MTT检测细胞损伤率均达40%,由此确定12 h和24 h均可做为AD的造模条件。原儿茶酸在200~800μmol/L浓度作用24 h的条件下,细胞活力显著上升（P〈0.01）。Western-blot结果显示：原儿茶酸可显著增加Beclin1的表达水平。【结论】原儿茶酸有助于改善Aβ_（1-42）诱导的PC12细胞毒性,其机制可能与增加自噬水平有关。

去痴灵脂溶性提取物血清抑制M146L细胞分泌β淀粉样蛋白

目的:研究中药复方去痴灵脂溶性提取物血清对转染人类β淀粉样前体蛋白(amyloid beta-protein precursor,APP)基因和早老素-1(prsenilin-1,PS-1)基因的M146L细胞分泌β淀粉样蛋白42(amyloid beta-protein 42,Aβ_(42))的抑制作用。方法:采用血清药理学方法,制备去痴灵脂溶性提取物的含药血清。体外培养高效表达Aβ_(42)的M146L细胞株,建立Aβ_(42)过度表达的细胞模型。加入不同浓度(1%,3%和9%)的含药血清,用CCK-8(cell counting kit-8)比色实验检测含药血清对M146L细胞毒作用,用ELISA法(enzyme-linked immunosorbent assay)测定M146L细胞分泌Aβ_(42)的变化。结果:3个浓度的去痴灵脂溶性提取物血清对M146L存活率没有影响,不具有细胞毒作用。3个浓度的含药血清均能显著抑制M146L细胞分泌Aβ_(42),以高浓度组最为明显。结论:一定浓度(1%, 3%,9%)的去痴灵脂溶性提取物血清对M146L细胞分泌Aβ_(42)有明显的抑制作用。

蛇床子素通过上调微RNA-101a-3p抑制阿尔茨海默病细胞淀粉样前体蛋白表达

目的:研究阿尔茨海默病细胞模型中蛇床子素抑制淀粉样前体蛋白(APP)的作用及机制。方法:脂质体2000转染建立APP高表达的SH-SY5Y细胞模型。利用MTT和乳酸脱氢酶(LDH)法检测蛇床子素对APP高表达细胞的存活率和损伤程度的影响。利用基因芯片技术筛选给予蛇床子素治疗后差异表达的微RNA(miRNA),然后通过生物信息学分析预测与差异表达miRNA靶向结合的基因。细胞内转入差异表达miRNA的抑制剂,然后采用免疫荧光细胞化学法观察细胞中APP、β淀粉样蛋白(Aβ)表达情况,RT-PCR法检测细胞中APP mRNA表达。结果:实验成功构建了APP高表达的阿尔茨海默病细胞模型。MTT和LDH法检测结果显示,蛇床子素对于APP高表达的细胞具有一定的保护作用,可以减轻细胞的损伤。miRNA-101a-3p是蛇床子素调控较明显的miRNA,其与APP的3'非翻译区靶向结合。与模型对照组比较,miR-101a-3p抑制剂组APP和Aβ蛋白荧光强度增加,APP mRNA表达量增加(均P<0.01);加入蛇床子素后细胞中APP和Aβ蛋白荧光强度降低,APP mRNA表达量减少(均P<0.01)。结论:在阿尔茨海默病细胞模型中,蛇床子素通过上调miR-101a-3p抑制APP表达。

救脑益智胶囊对D-半乳糖老化小鼠海马神经元β-淀粉样肽及其相关蛋白表达的影响(英文)

背景:D-半乳糖老化小鼠脑内存在的β-淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)产生过多,是否与脑老化过程有关?目的:观察中药救脑益智胶囊对D-半乳糖老化小鼠海马神经元Aβ及其相关蛋白表达的影响。设计:随机对照的实验研究。地点和对象:实验地点:首都医科大学宣武医院神经生化室。昆明小鼠60只,无特定病原体动物环境(SPF)级,雄性,体质量26～28g,由中国药品生物制品检定所实验动物中心提供。方法:采用免疫组织化学染色和免疫印记方法,检测D-半乳糖老化小鼠模型海马神经元Aβ、β-分泌酶、内质网Aβ结合蛋白(endoplasmicreticulumamyloidβ-peptidebindingprotein,ERAB)和早老蛋白-1的表达水平,并观察中药救脑益智胶囊的保护作用。主要观察指标:Aβ、β-分泌酶、ERAB和早老蛋白-1免疫组织化学染色结果和凝胶转移电泳分析。结果:对照组小鼠海马CA1区神经元有少量的Aβ及其相关蛋白表达,而D-半乳糖老化小鼠海马CA1区神经元Aβ及其相关蛋白表达水平明显增加,与对照组比较差异有高度显著性意义(P<0.01),中药组上述各种蛋白的表达结果与对照组接近。结论:D-半乳糖老化小鼠海马神经元存在着Aβ及其相关蛋白表达的上调,中药救脑益智胶囊可使之恢复正常水平,对神经元具有一定的营养和保护作用。

调心、补肾方对β淀粉样蛋白神经毒模型神经元存活率及突触小泡蛋白表达的影响

目的 :研究调心方和补肾方对Aβ 1 42所致神经毒模型海马神经元存活率和突触小泡蛋白表达的影响。 方法 :原代培养大鼠海马神经元 ,用 2 5 μmol/L聚集状态的Aβ 1 42建立神经细胞毒模型。采用FDA与PI双染后细胞计数、LDH释放量来检测神经元存活率 ,应用免疫细胞化学法研究突触小泡蛋白的蛋白表达。结果 :神经元经Aβ 1 42处理后 ,活细胞数减少 ,LDH释放增加 ,突触小泡蛋白表达减少。调心方、补肾方使活细胞数提高 ,LDH释放减少 ,突触小泡蛋白表达回升。Tacrine使神经元存活率增加 ,但突触小泡蛋白表达的变化不明显。结论 :调心方与补肾方对Aβ 1 42神经细胞毒有保护作用 ,可提高细胞存活率 ,使突触小泡蛋白表达回升 ,但两方作用无显著差异。Tacrine对神经元存活率有提高作用 。

糖皮质激素促β-淀粉样蛋白致海马神经元损伤的机制

目的探讨糖皮质激素(GCs)促进β-淀粉样蛋白(Aβ)引起海马神经元损伤的机制。方法地塞米松(DEX)和Aβ与胎鼠海马神经细胞共同孵育后,通过LDH释放法检测细胞活力,用激光共聚焦显微镜检测神经元[Ca2+]i的变化,用RT-PCR来检测cdk5、p53在细胞内的表达情况。结果DEX促进Aβ25～35引起海马细胞活力的下降(P<0.05),促进Aβ25～35引起上升的[Ca2+]i的水平(P<0.05),上调Aβ25～35引起的上升的cdk5mRNA的水平(P<0.05),但DEX未能进一步促进Aβ25～35引起的上升的p53mRNA水平(P>0.05)。结论DEX可促进Aβ的海马神经元毒性,DEX可能通过上调[Ca2+]i的水平、上调cdk5mRNA的水平促进Aβ引起海马神经元tau异常磷酸化,导致海马神经元损伤。

人参皂苷对Aβ_(25-35)蛋白诱导的老年性痴呆体外模型NG108-15神经元细胞凋亡的抑制作用

【目的】探讨在以NG108-15细胞作为神经元代表、β-淀粉样蛋白25-35片段(Aβ25-35)诱导凋亡的阿尔茨海默病体外细胞模型中,人参皂苷Rg1保护神经元的作用及其机制。【方法】采用倒置显微镜观察细胞形态,结合流式细胞仪检测凋亡率,进行Aβ25-35造模浓度与时间的选择以及Rg1预处理最佳浓度时间的选择;在此基础上,采用荧光显微镜和数据处理系统(DMR)图像分析仪检测免疫细胞化学法标记的核因子-κB(NF-κB)的活性;采用免疫组化染色法检测B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)的表达;采用酶标光度计、半胱氨酸/天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)比色检测试剂盒检测caspase-3活性。【结果】20μmol/L Aβ25-35作用24 h可诱导NG108-15细胞凋亡,2μmol/L Rg1组的NF-κB活性与模型组比较显著性提高(P<0.01),Rg1预处理组Bcl-2表达呈阳性,且caspase-3活性较模型组显著性降低(P<0.01)。【结论】高浓度聚焦状的Aβ25-35可下调神经元内NF-κB的活性,诱导细胞凋亡,Rg1通过启动神经元中NF-κB的活化从而上调Bcl-2表达,抑制caspase-3活性而发挥保护神经元的作用。

淫羊藿素抗Aβ肽致大鼠原代培养神经细胞凋亡作用

目的:探索淫羊藿素(icaritin,ICT)对Aβ25-35肽致大鼠原代培养神经细胞的损伤保护作用及潜在机制。方法:制备d17胎龄大鼠胚胎皮层神经细胞,支持培养7d后,与ICT预孵育24h并加入Aβ25-35肽,作用72h后以细胞形态、MTT值、培养液乳酸脱氢酶(LDH)水平作为细胞的损伤指标;并以线粒体膜电位(ΔΨm)改变作为凋亡早期指标,AO/EB染色差异作为凋亡后期指标。结果:0.1μmol·L-1ICT预孵育24h能显著改善10μmol·L-1Aβ25-35肽所致的原代培养神经细胞的损伤,MTT、LDH及形态学结果显示:ICT能提高Aβ25-35肽损伤神经细胞的存活率,JC-1染色结果显示:ICT能防止Aβ25-35肽诱导的细胞线粒体ΔΨm下降,AO/EB染色结果显示:ICT能够改善神经细胞凋亡。结论:ICT经抗凋亡机制对Aβ25-35肽损伤大鼠原代培养神经细胞发挥保护作用。该作用与ICT干预Aβ25-35肽诱导的细胞线粒体膜电位下降和核损伤有关。

Aβ_(1-40)诱导皮层神经元凋亡和人参二醇的保护作用

目的:研究β-淀粉样肽(Aβ1-40)对原代培养的小鼠大脑皮层神经细胞凋亡的诱导和人参二醇(panoxadiol)的保护作用。方法:通过形态学观察,MTT法检测,DNA琼脂糖凝胶电泳,Western-blot等方法研究Aβ1-40对皮层神经元的损伤及人参二醇(由浙江省中医院提供)的保护作用。结果:原代培养的小鼠大脑神经细胞经12μmol/LAβ1-40作用48h后,Aβ1-40损伤组神经细胞出现明显的凋亡特征,OD值降低,DNA电泳出现DNA片段,凋亡细胞数目增多。Western-blot显示Aβ1-40损伤组bcl-2表达下降(P<0.05),而40mg/L人参二醇预处理24h后可明显改变上述凋亡特征。结论:40mg/L人参二醇可减缓12μmol/LAβ1-40诱导培养皮层神经元凋亡,对凋亡细胞有一定的保护作用。

含去痴灵水提物血清抑制M146L细胞分泌Aβ

目的研究含去痴灵水提物血清对M146L细胞分泌的β淀粉样蛋白(βamyloidprotein)的影响,探讨去痴灵治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的可能性及作用机制。方法采用血清药理学方法,制备含去痴灵水提物血清。体外培养稳定转染人类阿尔茨海默病β淀粉样前体蛋白(betaamyloidproteinprecursor,APP)和突变型早老素1(prsenilin1,PS1)基因的中华仓鼠卵巢上皮细胞系(M146L),使之高效产生β淀粉样蛋白42(Aβ42),建立Aβ42过度表达的细胞模型。加入含去痴灵水提物血清,用MTT法检测不同浓度(12%、6%、3%)的含药血清对M146L细胞毒作用,用ELISA法测定其对M146L细胞分泌Aβ42的影响。结果3个浓度的含药血清对M146L存活均无影响,对细胞分泌的Aβ42有抑制作用,并呈现一定的量效关系。结论一定剂量(12%、6%、3%)的含去痴灵水提物血清对M146L细胞分泌的Aβ42有明显的抑制作用,其机制尚待进一步研究。

类风湿性关节炎肾脏损害

以往认为类风湿性关节炎(RA)很少累及肾脏即便发生肾损害，也以淀粉样变性和继发于药物毒副作用者多见。近年来随着诊断技术的更新，人们对RA肾损害的认识不断提高。

老年性痴呆症患者及转基因小鼠模型海马部位老年斑的特征

于2002/2004在安徽医科大学附属医院老年病研究所采用老年性痴呆症海马6例,男3例,女3例,年龄60～81岁,死亡耽搁时间小于8h。根据NINCDS-ADRDA标准,结合病史和实验室检查,排除其他原因的痴呆病,诊断为“很可能是老年性痴呆症”。神经病理学诊断按照CERAD标准,海马和颞叶皮质都显示广泛的老年斑和神经原纤维缠结。Braak分级Ⅵ级。老年性痴呆症转基因小鼠11只,11月龄,雄性和雌性分别为5只和6只。采用连续切片法结合改良Bielshowsky银染和免疫组织化学染色分别检测了6例老年性痴呆症患者和11只转基因小鼠的海马部位老年斑。结果显示:①两种染色方法均可清楚的显示各类老年斑。经典斑斑块呈圆形,边界较清晰,核心周围为一透明晕,外环含有淀粉样蛋白及粗细不等的嗜银纤维。弥散斑边界比经典斑模糊,整个斑块由淀粉样蛋白及纤细的网状嗜银结构组成。②经典斑不同切面呈不同形态,而弥散斑形态比较一致。③老年性痴呆症转基因小鼠,未发现经典斑而仅有少量弥散斑,但海马和颞叶皮质突触已明显丢失。免疫荧光染色法特异性最好,背景最低;免疫组织化学染色次之;银染法敏感性较好,但特异性稍差,染色背景最重。

Aβ25-35诱导大鼠心肌细胞内质网应激和细胞凋亡的研究

目的 研究β淀粉样蛋白25-35（Aβ25-35）对培养大鼠心肌细胞的凋亡及内质网应激相关蛋白的影响,探讨内质网应激在A β25-35所致心肌损伤中的作用.方法 体外培养大鼠心肌细胞,给予不同浓度Aβ25-35刺激,用MTT方法观察心肌细胞的存活率,采用Hoechst33258染色观察心肌细胞的形态,流式细胞术检查细胞凋亡率,采用Western blot方法检测内质网应激蛋白X盒结合蛋白-1（XBP-1）、葡萄糖调节蛋白78 （GRP78）和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）的水平,以及凋亡蛋白cleaved caspase-3和cleaved PARP的水平.结果 Aβ25-35可以降低体外培养大鼠心肌细胞的存活率,促进凋亡,且呈现浓度依赖的方式.给予Aβ25-35后内质网应激蛋白XBP-1、GRP78和CHOP表达增加,同时凋亡蛋白cleaved caspase-3和cleaved聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）表达也增加.结论 Aβ25-35可以导致体外培养的大鼠心肌细胞发生凋亡,而内质网应激可能参与了心肌细胞发生凋亡过程,为有效防治AD相关性心肌损伤提供新思路.

阿尔茨海默病治疗药物研发全面受挫及其思考

以往30年中针对众多靶点的阿尔茨海默病(AD)治疗药物的研发,虽然全球药业公司、政府、研究机构、大学和风险投资机构等都投入了大量的人力物力资源,但2003年以来FDA没有批准一个AD药物上市。究其原因,固然与无法早期诊断、治疗策略欠佳及患者的遗传多态性带来药物反应的多样性等因素有关,更主要的原因可能是对包括AD在内的许多复杂性疾病发病机制的了解还很肤浅。继续按照目前思路针对单个靶点的AD药物研发可能不是明智的做法。系统生物医学等发展为认知疾病网络机制及基于系统药理学的多靶点药物研发带来了希望;建立在深入的基础研究水平上的神经干细胞移植或小分子药物影响神经干细胞再生可能成为AD治疗的新途径;生物标志物的发现为研究AD发病机制及新型药物研发将带来启迪。