混合谱系白血病基因在恶性血液病中的研究进展

混合谱系白血病(MLL)基因是果蝇组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)基因的哺乳动物同源物,编码一种特异性针对组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基转移酶。MLL蛋白家族共有6个成员(MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SETD1A和SETD1B),是哺乳动物发育过程中重要的表观遗传调控因子,在造血系统中对造血干细胞的增殖和分化发挥重要作用。MLL家族基因突变与恶性血液病的发生密切相关,且常提示预后不良。深入了解MLL的异常改变及其作用机制有助于相关肿瘤的诊断、靶向药物的研发和预后的判断,现将MLL基因在恶性血液病中的研究进展综述如下。

MLL基因重排成人急性B淋巴细胞白血病和急性髓系白血病临床特征及预后危险因素分析

目的分析混合谱系白血病基因重排(MLL-r)成人急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)和急性髓系白血病(AML)的临床特征、治疗疗效及预后危险因素。方法选取2017年1月至2021年11月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)血液内科收治的17例MLL-r B-ALL和25例MLL-r AML为研究对象,回顾性分析患者临床特征、治疗疗效及总体生存率,使用COX回归分析影响患者预后危险因素。结果MLL-r成人急性白血病诊断时常表现为外周血白细胞异常升高、贫血和血小板减少,诊断时中位白细胞计数为46.83(8.13,99.93)×109/L。MLL-r B-ALL最常见的重排为MLL-AF4重排;MLL-r AML最常见重排为MLL-AF9和MLLAF6重排。单纯化疗复发率高,异基因造血干细胞移植可以显著改善患者预后(P<0.05)。此外,多因素回归分析影响患者总生存期(OS)的因素,诊断时白细胞计数≥100×109/L(HR=8.030,95%CI:1.327~48.594,P=0.023)及异基因造血干细胞移植(HR=0.079,95%CI:0.015~0.423,P=0.003)为影响MLL-r AML患者OS的因素;异基因造血干细胞移植(HR=0.054,95%CI:0.006~0.481,P=0.009)为影响MLL-r B-ALL患者OS的因素。结论MLL-r急性白血病诊断时常表现为白细胞异常升高,单纯化疗复发率高,总体预后不佳,异基因造血干细胞移植可改善患者预后。

MLL基因重排阳性的儿童急性白血病患者的临床特点及预后分析

目的·分析混合谱系白血病(mixed linage leukemia,MLL)基因重排(MLL rearrangement,MLL-r)阳性的儿童急性白血病(acute leukemia,AL)患者的临床特点及预后情况。方法·回顾性分析2009年1月1日至2019年12月31日上海交通大学附属儿童医院收治的MLL-r AL患儿45例。采用荧光原位杂交和/或实时荧光定量PCR检测MLL-r。Kaplan-Meier法评估患儿生存情况,Log-rank检验比较各组生存率。对性别、年龄、白细胞数等影响生存的指标进行单因素和多因素分析。结果·AL患儿MLL-r的检出率为7.1%;在急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)中MLL-r的检出率分别为5.4%和13.3%,二者差异有统计学意义(P=0.002);2组患儿的年龄(>1岁和≤1岁)和初发时白细胞数(≥50×10^(9)/L和<50×10^(9)/L)比较,差异均有统计学意义(P=0.032和P=0.021)。MLL-r ALL患儿的免疫分型以早期前体B-ALL为主,占79.2%;MLL-r AML患儿以M5为主,占77.8%。MLL伙伴基因分析,ALL患儿MLL/AF4占59.2%(16/27),其中小于1岁的患儿占68.7%(11/16),与非MLL/AF4组小于1岁的患儿数相比差异有统计学意义(P=0.034);AML患儿以MLL/AF9为主,占33.3%。42例患儿可进行疗效分析,完全缓解率为97.6%(41/42),中位随访时间26个月(2~138个月),中位无事件生存(event-free survival,EFS)和总生存(overall survival,OS)时间分别为21个月和24.5个月,3年EFS和OS率分别为(41.8±9.4)%和(60.9±9.3)%。MLL-r ALL患儿中位EFS和OS时间分别为21.5个月和28个月,3年EFS和OS率分别为(44.3±11.7)%和(58.2±12.1)%。MLL-r AML患儿中位EFS和OS时间分别为16个月和23个月,2年EFS和OS率分别为(36.5±15.8)%和(64.7±14.5)%。ALL患儿复发8例,中位复发时间20个月(2~36个月);AML患儿复发7例,中位复发时间16个月(5~38个月);二者累积复发率分别为48.4%和63.9%,差异无统计学意义(P=0.398)。单因素分析显示,MLL-r ALL患儿年龄>1岁与≤1岁组、白细胞数≥50×10^(9)/L与<50×10^(9)/L组、血小板数>30×10^(9)/L与≤30×10^(9)/L组EFS率比较差异均有统计学意义,P值分别为0.028、0.024和0.027。多因素分析显示发病时的白细胞数为影响MLL-r ALL患儿EFS的独立预后因素(RR=6.113,95%CI 0.017~1.050,P=0.013)结论·AML患儿MLL-r的发生率比ALL患儿高。MLL-r ALL患儿免疫分型以早期前体B-ALL为主,MLL-r AML患儿多见于M5型。MLL-r阳性儿童白血病患者化学治疗的缓解率尚可,但复发率高。发病时的白细胞数≥50×10^(9)/L是MLL-r ALL患儿的不良预后因素。

细胞遗传学检测方法对MLL基因异常儿童急性白血病的诊断意义

目的探讨常规细胞遗传学(CC)方法和荧光原位杂交(FISH)技术诊断混合谱系白血病(MLL)基因异常、染色体11q23异常儿童急性白血病(AL)的价值。方法选取2016年6月—2021年6月上海市儿童医院收治的初发AL患儿404例,分别采用CC法和FISH技术进行细胞遗传学分析,比较2种方法MLL基因异常检出率差异。结果404例患儿中,采用FISH技术检测出57例(14.1%)MLL基因异常,包括急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿40例,其中MLL基因探针信号数目异常23例、MLL基因重排17例;急性髓系白血病(AML)患儿17例,其中MLL基因探针信号数目异常2例,MLL基因重排15例。CC法检出MLL基因异常27例(6.7%),包括ALL患儿15例,其中明确MLL基因重排伙伴基因13例;AML患儿12例,其中明确MLL基因重排伙伴基因11例。2种方法MLL基因异常检出率差异有统计学意义(P<0.001)。结论FISH技术MLL基因异常检出率高于CC法,CC法染色体核型分析可直观呈现MLL基因重排异常类型并明确其伙伴基因;2种方法可优势互补,对MLL基因异常AL的诊断均有较大意义。

婴儿急性白血病34例临床分析

分析34例婴儿急性白血病的临床特征、分子遗传学特点,总结其治疗反应以及临床预后。方法 回顾性分析总结我中心自2016年1月至2023年10月收治的34例婴儿急性白血病临床资料、细胞遗传学、分子生物学特点及治疗效果。结果 急性淋巴细胞白血病18例,急性髓细胞白血病16例,17例存在MLL基因重排,近80%为高危组。19例接受治疗,2例于治疗早期死亡,7例完成全部联合化疗,6例在联合化疗部分疗程后接受造血干细胞移植,4例获得成功,单纯化疗以及化疗联合造血干细胞移植治疗使患者3年总体生存率达到57.9%。结论 婴儿急性白血病较为罕见,采用单纯化疗以及化疗联合造血干细胞移植治疗使患者总体生存率达到57.9%,需进一步开发新的治疗方法。

双酚A通过MLL1调控子宫内膜蜕膜化分子标志物HOXA10表达的分子机制

目的探讨组蛋白甲基化转移酶混合谱系白血病基因(MLL1)在双酚A(Bisphenol,BPA)影响子宫内膜间质细胞蜕膜化中的作用机制。方法CCK-8实验检测10pM、10nM、10μM BPA对细胞增殖能力的影响;RT-PCR和Western Blot检测BPA暴露后蜕膜化子宫内膜间质细胞中的MLL1及同源盒基因A10(HOXA10)mRNA和蛋白表达情况;CoIP实验验证MLL1和雌激素受体α(ERα)是否相互结合,以及BPA是否影响两者的结合;ChIP检测MLL1和ERα在HOXA10启动子区的富集效率。结果三种浓度BPA均不损害细胞的增殖能力;蜕膜化子宫内膜间质细胞中MLL1和HOXA10 mRNA和蛋白表达随着BPA浓度的升高逐渐降低;MLL1是ERα的共同作用因子,BPA暴露影响MLL1与ERα的结合;BPA暴露抑制了MLL1和ERα在HOXA10启动子ERE元件区域的富集。结论BPA通过影响转录因子ERα和共同作用因子MLL1在HOXA10启动子区的富集,调控HOXA10的表达,影响子宫内膜间质细胞蜕膜化。