一种适合工业化生产的溴甲纳曲酮的制备方法

以盐酸纳曲酮为原料,先用乙酸酐保护其酚羟基,再和溴甲烷进行N-甲基化反应,所得反应物再用氢溴酸水解得到溴甲纳曲酮,总收率35%,HPLC纯度大于99.9%,该制备方法操作简单,适合工业化生产。

溴甲纳曲酮有关物质的HPLC-MS分析

目的:建立梯度洗脱反相高效液相色谱法测定溴甲纳曲酮中的有关物质。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Shim-pack CLC-ODS(4.6 mm×150 mm,5μm),以甲醇-水-三氟乙酸(5:95:0.1)为流动相A,以甲醇-水-三氟乙酸(65:35:0.1)为流动相B,以1.0 mL.min-1的流速进行梯度洗脱,进样量20μL,检测波长230 nm。电喷雾电离源(ESI),电离源电压4.0 kV,喷雾气氮气的流速为9.0 L.min-1,干燥气温度为325℃,柱后分流;质谱扫描质量范围m/z 100～1000。结果:各有关物质与主成分均达到基线分离,分析了溴甲纳曲酮粗品中的杂质可能结构。结论:本法灵敏、专属,能有效分离降解产物及有关物质,可用于有关物质及降解产物检查。

溴甲纳曲酮中3个降解杂质的合成研究

目的设计并合成了溴甲纳曲酮在光照、氧化及碱性条件下的3个降解产物。方法以盐酸纳曲酮为起始原料分别经过500 W紫外灯照射、过氧叔丁醇的三羟甲基氨基甲烷溶液的氧化,氢氧化钠的霍夫曼降解反应得到3个结构不同的降解产物。结果合成了目标化合物,并利用质谱和核磁数据确证了结构;目标化合物1-3的质量分数分别为99.77%、94.18%、99.51%,收率分别为35.5%、40.0%、25.1%。结论 3个降解杂质的合成与分离为溴甲纳曲酮的杂质研究奠定了物质基础。

溴甲纳曲酮的合成

盐酸纳曲酮与乙二醇缩合、叔丁基二甲基氯硅烷保护,再与碘甲烷进行N-甲基化反应得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-17-环丙甲基-4,5a-环氧-14-羟基-6-(1,3-二氧戊烷-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物,再经氢溴酸水解、溴离子交换得溴甲纳曲酮,总收率53%,HPL,C纯度大于99%。

溴甲纳曲酮水溶液降解动力学研究

目的研究溴甲纳曲酮在水溶液中的降解动力学特征,考察溴甲纳曲酮的降解影响因素,为其制剂的研究提供必要的实验结果和数据。方法通过经典恒温实验,应用HPLC测定溴甲纳曲酮在不同温度、pH值、光照和Fe3+浓度条件下的降解动力学参数,用阿仑尼乌斯公式预测其有效期和活化能。结果溴甲纳曲酮在水溶液中的降解反应级数为n=1,其水溶液最稳定的pH值在3.51左右;随着温度升高,溴甲纳曲酮降解速率增加,在常温水溶液中的有效期t0.9=145 d;Fe3+和光照能促进溴甲纳曲酮的降解。结论溴甲纳曲酮在水溶液中的降解属近似一级动力学过程,降解速率与温度成正相关,pH对溴甲纳曲酮的降解有一定的影响,Fe3+和光照对溴甲纳曲酮的降解速率影响较明显。为制剂的研发提供了必要的实验结果和数据。

溴甲纳曲酮的合成

溴甲纳曲酮可经过两步化学反应而获得,以盐酸纳曲酮为起始原料,经过氨水游离成游离纳曲酮碱,再与溴甲烷反应制备季N-烷基吗啡喃生物碱盐的粗品,粗品经过特殊精制手段达到除去常规精制方法难以除去的杂质,两个反应操作均较简易,本文献的特色点是反应路线比较简单,合成制备季N-烷基吗啡喃生物碱盐方法新颖,避开专利中的常规制备方法。除此之外,通过该粗品精致方案,能获得更少杂质的主产品,解决杂质限度难以低于千分之一的难题。

外周μ阿片受体拮抗剂——溴甲基纳曲酮

溴甲纳曲酮皮下注射剂（methylnaltrexone bromide，商品名为Relistor），2008年4月24日由美国FDA批准上市，适用于进展性疾病患者因长期接受阿片类药物治疗而产生的便秘。溴甲基纳曲酮由Progenics公司生产，为外周u阿片受体拮抗剂，不穿过血脑屏障，可维持病人的正常胃肠机能，提高晚期病人的生活质量。