肿瘤相关靶点滋养层糖蛋白5T4的研究现状

滋养层糖蛋白5T4,是一种在正常组织中限制表达,但是在多种肿瘤组织中高表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白。许多研究表明5T4在胚胎发育、细胞发育和神经系统发育中具有多种生理学功能并在肿瘤发展过程中起到促进作用。由于其肿瘤特异性表达,5T4作为肿瘤免疫治疗的新靶点近些年也越来越受到关注,以此为靶点的药物也陆续进入临床阶段。本文就5T4生理和病理功能、药物开发的研究进展进行综述。

靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2的抗肿瘤药物研究进展

目的探讨人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2(Trop 2)结构与其在肿瘤增殖、迁移、侵袭和转移有关的信号通路中的功能,以及靶向Trop 2的抗肿瘤药物研究进展。方法以“人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2、靶向治疗、肿瘤、抗体偶联药物、放射免疫治疗”为中文关键词,以“Trop 2、targeted therapy、tumors、antibody-drug conjugates、radioimmunotherapy”为英文关键词,检索中国知网、PubMed数据库1997-2023年发表的相关文献,纳入标准:(1)Trop 2结构及功能;(2)靶向Trop 2的抗体偶联类药物;(3)放射性标记靶向Trop 2的药物;(4)靶向Trop 2的光免疫疗法。排除标准:(1)与肿瘤相关性差;(2)无法得到全文;(3)临床前抗体偶联类药物(ADCs)的相关文献。最终纳入65篇文献。结果Trop 2是一种跨膜蛋白,不仅可以作为多种癌症的预测因子,通过各种信号通路控制细胞生长和扩散,还在多种实体瘤肿瘤细胞表面高表达,在正常组织中的表达极低。靶向Trop 2的ADCs主要有Sacituzumab govitecan、Datopotamab、deruxtecan(DS-1062)、SKB-264、DAC-002(JS-108)、ESG-401、FDA018、BAT-8003、RN927C(PF-06664178),主要用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌,泌尿道上皮癌、非小细胞肺癌,乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌和胰腺癌等实体肿瘤。靶向Trop 2的非ADCs主要包括(Rap)2-E1-(Rap)2、放射性标记药物和光免疫疗法等。Trop 2已成为精准医学的新靶点,如放射性核素、毒素和特异性抗体偶联结合成的药物等。结论靶向Trop 2的抗肿瘤药物研究在ADCs、放射性药物、光免疫疗法等方面取得了一定进展,目前多种药物已获批上市或处于临床试验阶段。同时,靶向Trop 2的药物联合治疗展现出良好的研究前景。

靶向TPBG和EGFR的双特异性抗体偶联药物的构建及其抗肿瘤活性研究

目的:构建靶向TPBG和EGFR的双特异性抗体偶联药物(bispecific antibody drug conjugate,BsADC),并探究其在体内外抗肿瘤活性。方法:通过携带全人抗体重链可变区和共同轻链新型小鼠的RenLite技术平台获得具有共同轻链的靶向胚胎滋养层糖蛋白(trophoblast glycoprotein,TPBG,也称为5T4)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的抗体序列,采用KIH(Knobs-Into-Holes)技术将其组装成anti-TPBG×EGFR双特异性抗体(bispecific antibody,BsAb),并通过流式细胞术(flow cytometry,FCM)、表面等离子共振技术(surface plasmon resonance,SPR)、高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)等方法进行体外表征,最后采用半胱氨酸偶联技术将其与微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀E(MonoMethyl auristatin E,MMAE)偶联成药物抗体偶联比(drug to antibody ration,DAR)为4的anti-TPBG×EGFR BsADC,并研究其体外杀伤作用和在人源肿瘤细胞系异种移植模型(cell derived xenograft,CDX)中的抗肿瘤活性。结果:根据GEPIA2数据库,TPBG与EGFR在多种肿瘤上具有共表达。通过对5种人源性肿瘤组织异种移植(patient-derived xenografts,PDX)免疫荧光分析也证实TPBG和EGFR在肿瘤细胞中具有不同比例的共表达。通过RenLite平台成功制备高纯度靶向TPBG和EGFR的双抗。经体外实验结果表明,BsAb相较于TPBG母本单抗显著增强了与肿瘤细胞的结合亲和力(avidity)和内吞速率。BsADC相较于TPBG母本单抗ADC明显提高了肿瘤杀伤和抗肿瘤活性。在A431(EGFR^(high)/TPBG^(low))模型中,anti-TPBG×EGFR BsADC体内抗肿瘤活性强于TPBG和EGFR的母本单抗ADC,表现出协同作用。另外,在NCI-H292(EGFR^(moderate)/TPBG^(low))模型和DU145(EGFR^(low)/TPBG^(low))模型中,anti-TPBG×EGFR BsADC均表现出良好的体内抗肿瘤活性。结论:实验结果表明,将TPBG与快速内化的ADC靶标EGFR组合是增强靶向TPBG的ADC内化和抗肿瘤活性的强有力策略。