激动κ阿片受体在改善高脂血症引起的血管内皮功能失调中的作用机制探讨

高脂血症引起的血管内皮功能失调是引起代谢综合征及多种心血管疾病并发症的关键环节之一。高脂血症造成血管内皮损伤的机制包括导致血管内皮分泌的血管舒、缩因子平衡失调、促进炎症反应和促进血管内皮氧化应激等。同时,激动κ阿片受体(κ-opioid receptor,κ-OR)在多种心血管疾病研究中被证实可以起到明确的心血管保护作用,但关于激动κ-OR在高脂血症引起的血管内皮功能失调中的作用仍有待研究。本文综述了高脂血症导致的血管内皮损伤和激动κ-OR所起的血管内皮保护作用的研究进展,探讨了激动κ-OR在改善高脂血症引起的血管内皮功能失调中的作用,为进一步研究激动κ-OR所起的作用提供了思路。

κ阿片受体激动剂对体外循环术后大鼠认知功能及海马p-tau、Aβ蛋白表达的影响

目的探讨κ阿片受体(KORs)激动剂对体外循环(CPB)术后大鼠认知功能及海马组织p-tau、Aβ蛋白表达的影响。方法选取40只清洁级成年雄性SD大鼠,采用随机数字表法分为假手术组(S组)、CPB组(C组)、CPB+KORs激动剂U50488H组(U组)、CPB+KORs拮抗剂Nor-BNI+KORs激动剂U50488H组(N组),每组10只。术前,各组大鼠均进行为期5 d(4次/d)的水迷宫训练。S组仅穿刺置管,不进行CPB;C组行动静脉穿刺置管,且进行CPB 1 h;U组于CPB前30 min静脉注射U50488H 1.5 mg/kg,其余同C组;N组于CPB前1 h静脉注射Nor-BNI 2.0 mg/kg,其余同U组。CPB术后第3天水迷宫测试结束后,将大鼠放血处死后取海马组织,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测Aβ蛋白含量,采用蛋白质印迹法(Western blot)检测p-tau蛋白表达情况。结果与S组相比,其余3组大鼠逃避潜伏期均延长,穿越平台次数、目标象限游泳距离和停留时间均减少,海马组织中p-tau蛋白表达、Aβ蛋白含量均增加,差异有统计学意义(P<0.05);与C组相比,U组大鼠逃避潜伏期缩短,穿越平台次数、目标象限游泳距离和停留时间增加,海马组织p-tau蛋白表达、Aβ蛋白含量降低,差异有统计学意义(P<0.05);N组各项指标与C组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论KORs激动剂可减少海马组织中p-tau、Aβ蛋白表达,且或许由此发挥对CPB术后大鼠认知功能的保护作用。

非阿片类药物KOR激动剂Salvinorin A减轻前脑缺血再灌注大鼠脑水肿的作用

目的探讨大鼠前脑缺血再灌注(I/R)损伤后,Kappa阿片受体(KOR)激动剂Salvinorin A(SA)减轻脑水肿的机制。方法成年健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为5组(n=10):假手术组、I/R组、DMSO(SA溶剂)组、SA组和Norbinaltorphimine(nor-BIN,KOR拮抗剂)+SA组。夹闭双侧颈动脉联合低血压诱发前脑缺血10 min,在缺血后即刻给予DMSO、SA和nor-BIN+SA。再灌注后24 h处死大鼠,取其海马组织做病理,采用末端转移酶d UTP缺口末端标记(TUNEL)及免疫组织化学检测AQP4蛋白水平,用干-湿重法评估脑含水量。结果与假手术组比较,I/R组海马脑含水量增加(P<0.01);SA组和I/R组相比,海马脑含水量显著下降(P<0.01);nor-BIN+SA组脑含水量显著高于SA组(P<0.05)。前脑缺血再灌注后24 h,与I/R和DMSO组比较,SA组显著减少海马神经细胞坏死和凋亡(P<0.01),而nor-BIN可抵消这一作用。与假手术组比较,海马的AQP4蛋白水平,在I/R组显著增加(P<0.01);与I/R组比较,SA组显著下降(P<0.01);nor-BIN+SA组AQP4的蛋白水平和SA组相比明显增加(P<0.05)。结论 SA可以明显减轻前脑缺血后的脑水肿,减轻脑损伤,抑制AQP4的蛋白水平,其作用可能和KOR相关。

κ阿片受体激动剂治疗尿毒症瘙痒临床研究进展

尿毒症瘙痒是慢性肾脏病患者的严重并发症,发病率高,可导致患者出现抑郁情绪或睡眠障碍,严重影响患者生活质量和社会关系。近年来,越来越多的研究发现纳呋拉啡、Difelikefalin及纳布啡等κ阿片受体激动剂可显著减轻顽固性尿毒症瘙痒的症状,具有良好的安全性及有效性。本文简要概述了尿毒症瘙痒的流行病学、发病机制、临床症状及治疗策略,并详细阐述κ阿片受体激动剂纳呋拉啡、Difelikefalin及纳布啡等治疗尿毒症瘙痒临床研究进展。

κ阿片受体激动剂(U50488H)对缺血性脑卒中大鼠神经元自噬、迟发性神经元损伤及NOTCH表达水平的影响

目的探讨κ阿片受体激动剂(U50488H)对缺血性脑卒中大鼠神经元自噬、迟发性神经元损伤及NOTCH表达水平的影响。方法选取40只清洁级(Specific pathogen free,SPF)级Sprague Dawley(SD)雄性大鼠,随机分为正常(N)组、模型(M)组、丁苯酞(B)组、U50488H(U)组,每组各10只,对M,B,U组采用线栓法建立缺血性脑卒中模型,N组不建立该模型,建模成功后对B组给予灌胃4.5 mg/kg的丁苯酞,对U组给予脑内注射1.5 mg/kg的U50488H,N,M组同期给予灌胃同体积生理盐水,生物机能实验系统检测大鼠脑血流动力学,Zea longa评分及神经症状评分(Neurosymptom score,NSS)评分检测大鼠迟发性神经损伤,HE染色法检测脑组织病理形态,免疫印迹法检测脑组织中自噬相关蛋白表达水平,免疫组化法检测NOTCH表达水平。结果与N组比较,M组心率(Heart rate,HR)、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic blood pressure,DBP)均显著升高(P<0.05);与M组比较,B,U组大鼠HR,SBP,DBP均显著降低(P<0.05),且U组比B组降低显著(P<0.05)。与N组比较,M组Zea longa评分、NSS评分均显著升高(P<0.05);与M组比较,B,U组大鼠Zea longa评分、NSS评分均显著降低(P<0.05),且U组比B组降低显著(P<0.05)。N组大鼠脑组织及皮质结构完整且致密均匀,神经细胞核形态正常完整,核仁清晰,神经细胞排列整齐,未见细胞周围间隙水肿;M组脑组织结构遭到破坏,细胞排列紊乱且着色变浅,核仁及结构消失,出现蹄网状结构,并可见大量空泡;与M组比较,B,U组病理状态明显,细胞体积明显缩小,细胞排列少且散乱。与N组比较,M组脑组织中LC3,Beclin1蛋白表达水平显著升高(P<0.05);与M组比较,B,U组脑组织中LC3,Beclin1蛋白表达水平显著降低(P<0.05),且U组比B组降低显著(P<0.05)。与N组比较,M组脑组织NOTCH蛋白表达水平显著升高(P<0.05);与M组比较,B,U组脑组织NOTCH蛋白表达水平显著降低(P<0.05),且U组比B组降低显著(P<0.05)。结论κ阿片受体激动剂可显著降低缺血性脑卒中大鼠神经元自噬及NOTCH表达水平,并有效改善迟发性神经元损伤。

κ阿片受体激动剂U45088H对大鼠体外循环后认知功能及PKA-CREB信号通路影响

目的探讨κ阿片受体(KORs)激动剂U45088H对大鼠体外循环(CPB)后认知功能及PKA-CREB信号通路的影响。方法选取成年雄性SD大鼠40只为研究对象。采用随机数字表法分为假手术(S)组、CPB(C)组、CPB+U50488H(K)组、CPB+KORs拮抗剂Nor-BNI+U50488H(N)组与CPB+PKA拮抗剂H89+U50488H(H)组,每组各8只。S组不建模型,其余4组各CPB 60 min。K组CPB前30 min静脉注射U50488H 1.5 mg/kg;N组CPB前1 h静脉注射Nor-BNI 2 mg/kg,CPB前30 min静脉注射U50488 1.5 mg/kg;H组CPB前1 h侧脑室注射H89 5μl,CPB前30 min静脉注射U50488H 1.5 mg/kg。1 d后水迷宫法检测大鼠认知功能,TUNEL法观察海马组织细胞凋亡,Western-blot法检测海马组织p-PKA/PKA、p-CREB/CREB蛋白表达情况。结果与S组比较,C、K、N及H组大鼠水迷宫逃避潜伏期均延长,穿越平台次数、游泳距离及停留时间均减少,差异有统计学意义(P<0.05)。与S组比较,C、K、N及H组大鼠海马细胞凋亡率升高,差异有统计学意义(P<0.05)。与S组比较,C、K、N及H组大鼠海马p-PKA/PKA、p-CREB/CREB表达均降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 KORs可减少大鼠CPB后认知功能障碍的发生,其机制可能与激活PKA-CREB信号通路有关。

U50,488H对大鼠肾动脉的舒张作用及其机制

目的 :观察U5 0 ,4 88H(选择性κ阿片受体激动剂 )对大鼠肾动脉的舒张作用 ,并探讨其机制 .方法 :采用离体血管灌流方法 ,测定血管张力的变化 .结果 :①U5 0 ,4 88H对大鼠肾动脉具有明显的剂量依赖性舒张作用 ;②去除内皮细胞可增强U5 0 ,4 88H对大鼠肾动脉的舒张作用 ;③U5 0 ,4 88H的舒张血管效应不受优降糖、L NAME、消炎痛、阿托品和心得安等各种受体阻断剂的影响 .结论 :首次证实U5 0 ,4 88H可显著扩张大鼠肾动脉 ,其舒张肾动脉的效应可被内皮细胞所减弱 ,并且与KATP通道、NO ,前列腺素、M受体及 β受体无关 .

U50,488H对大鼠离体心脏的抗心律失常作用

目的:研究к阿片受体选择性激动剂(U50,488H)和肾上腺素受体激动剂(去甲肾上腺素NE)对大鼠离体心脏缺血再灌注(ischemiaandreperfusion,IR)室性心律失常的影响.方法:将35只SD大鼠完全随机设计分为五组(每组7只):假手术组;单纯缺血再灌注(I/R)组;I/R+NE组;I/R+U50组;I/R+U50+NE组.分离正常大鼠心脏,采用Langendorff离体心脏灌流方法,结扎冠脉前降支20min,再灌20min造成IR.在此期间分别应用U50,488H(5×10-6mol/L)和NE(1×10-7mol/L)进行干预.并测定心脏功能的相关指标.结果:①心脏缺血后,心脏各项生理功能指标明显下降,心率上升,再灌注后情况有所恢复.与IR组相比较,给予U50,488H后,心脏各项生理功能指标变化不明显,心率明显下降(P<0.05).②假手术对照组偶发早搏,IR组心律失常发生频率明显增加,与IR组相比较,IR+NE组心律失常评分明显增高(P<0.01);如果提前给予U50,488H,发现不仅可以明显降低IR组缺血和再灌注期间室速和室颤的发生率(P<0.01),和降低IR组心律失常的评分,而且明显降低IR+NE组心律失常的评分(P<0.01).结论:κ阿片受体激动剂U50,488H对于NE诱导的缺血再灌注时心律失常有拮抗作用.