O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇联合5-氟尿嘧啶对胃癌生长的抑制

目的 以了解和探讨血管生成抑制剂与传统化疗药物联合治疗的可行性及疗效为目的 ,研究血管生成抑制剂O (氯乙酰 氨甲酰基 )烟曲霉醇 (代号TNP 4 70 )联合 5 氟尿嘧啶 (5 FU)对人胃癌裸小鼠皮下瘤的作用。方法 将人胃癌细胞株SGC 790 1sc于32只裸小鼠 ,并随机分成 4组 ,TNP 4 70组 (5 0mg·kg- 1)、5 FU组 (30mg·kg- 1)、联合用药组 (TNP 4 705 0mg·kg- 1+ 5 FU 30mg·kg- 1)及对照组 (含 3%乙醇的 5 %阿拉伯胶 ,每只 0 .2mL) ,均隔日sc。观察皮下瘤长径及短径 ,4周后处死 ,取瘤组织行RT PCR检测VEGF16 5mRNA和免疫组化测定微血管密度 (MVD)。结果 4周末TNP 4 70组、5 FU组及联合治疗组的抑瘤率分别为 69.7% ,86.7% ,98.8% ,3周末联合治疗组的瘤体积已小于两单一治疗组 (P <0 .0 5 ) ,提示联合治疗对皮下瘤生长的抑制作用明显优于各单一治疗。而各组间VEGF16 5mRNA表达无明显差异 (P >0 .0 5 )。TNP 4 70组、5 FU组、联合治疗组及对照组的MVD计数分别为 3.8± 0 .6,8.8± 4 .8,4 .8± 0 .4 ,8.8± 1.3,TNP 4 70组及联合治疗组的MVD明显较 5 FU治疗组及对照组减少 (P <0 .0 5 ) ;TNP 4 70与联合治疗组之间、5 FU与对照组之间MVD无差异 (P >0 .0 5 )。结论 血管生成抑制剂TNP 4

烟曲霉醇联合5-氟尿嘧啶对SCID鼠胃癌生长的影响及机制研究

目的探讨血管生成抑制剂烟曲霉醇(TNP-470)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对胃癌生长的影响及相关机制。方法完整组织块SCID鼠胃壁原位种植,建立胃癌模型。将荷瘤小鼠48只随机分成4组:对照组、5-FU组、TNP-470组和联合组,每组12只。移植后第7天开始,分别自腹腔注射生理盐水(对照组)、5-FU(5-FU组)、TNP-470(TNP-470组)、5-FU和TNP-470联合用药(联合组),每日1次,共6周。种植后第8周末处死动物,原位肿瘤切除称重,计算抑瘤率及q值,采用免疫组化半定量检测肿瘤组织微血管密度(MVD)及血管内皮生长因子(VEGF)表达水平,用TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡指数(AI)。结果5-FU组、TNP-470组以及联合组肿瘤的生长明显受到抑制,瘤重明显低于对照组(P<0.05),其抑瘤率分别为35.1%、44.8%、73.3%,联合组抑瘤率明显高于5-FU组及TNP-470组(P<0.05),q=1.16。TNP-470组和联合组MVD、VEGF表达水平明显低于对照组,差异有显著性(P<0.05),而5-FU对MVD及VEGF表达无明显影响。各用药组AI较对照组显著增高,以联合组最高(P<0.05)。结论TNP-470对胃癌生长有明显抑制作用,与5-FU联用可起协同作用,其机制可能与抑制微血管形成和促进细胞凋亡有关。

烟曲霉醇联合健择抑制人肺腺癌细胞和脐静脉内皮细胞VEGF及其受体的表达

目的研究烟曲霉醇(TNP-470)联合健择(Gem)对人肺腺癌细胞(A549)和人脐静脉内皮细胞(ECV-304)血管内皮生长因子(VEGF)及其受体FLT-1、KDR表达的抑制作用。方法不同浓度的Gem(10-6～10-4mgml)和TNP-470(10-3mgml)单用或联合处理A549和ECV-304细胞,用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测药物对细胞的毒性及增殖的影响,用半定量RT-PCR法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)检测药物对细胞VEGF及其受体FLT-1和KDR的基因及蛋白表达的影响。结果Gem和TNP-470对两种细胞的增殖活性均有抑制作用(Gem的IC50为10-4mgml;TNP-470的IC50为10-2mgml),Gem联合TNP-470能明显抑制两种细胞VEGF及受体的mRNA和蛋白表达水平。结论TNP-470联合Gem能显著抑制A549、ECV-304细胞的VEGF、FLT-1和KDR的核酸和蛋白的表达,具有协同抗肿瘤作用。

0-氯乙酰-氨甲酰基烟曲霉醇联合高聚生治疗恶性腹水的实验性研究

目的探求0-氯乙酰-氨甲酰基烟曲霉醇(TNP-470)联合高聚生(HAS)治疗恶性腹水的有效性。方法制造小鼠恶性腹水模型(40只),将其随机分为4组:0.9%NaCl对照组(A组)、TNP-470治疗组(B组)、HAS治疗组(C组)、TNP-470联合HAS治疗组(D组),分别腹腔内注射给药;观察4组的生长情况、存活时间、腹水量;利用免疫组化方法检测各组腹膜上肿瘤组织微血管密度(MVD),利用Tunnel方法检测腹水中肿瘤细胞的凋亡率,利用ELISA方法检测小鼠血清中IFN-γ浓度。结果D组小鼠生命延长,腹腔肿瘤细胞的凋亡率(AIs)明显升高,与其他组比较,差异有显著意义(P<0.01)。D组血清中肿瘤坏死因子(IFN-γ)的浓度明显升高,与其他各组比较,差异亦有显著意义(P<0.05)。TNP-470联合HAS治疗使腹膜上的微血管密度显著降低,与其他组比较,差异有显著意义(P<0.01),并显著地抑制了恶性腹水的产生。结论TNP-470联合HAS是治疗恶性腹水的有效方法。

血管生成抑制剂TNP-470(AGM-1470)的研究和应用进展

O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇(也称TNP-470,AGM-1470)作为一种高效低毒的血管生成抑制剂已进入临床试验。对它的深入而广泛的研究使人们对抗血管生成治疗的各种特性有了崭新的认识。目前在探讨TNP-470在实体瘤综合治疗中的作用和意义这方面的研究更有重要突破。本文就TNP-470研究和应用的最新进展作一综述。

局部使用TNP-470后兔眼房水中药物分布及对兔高危角膜移植术后新生血管的影响

目的探讨局部使用TNP-470[O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉醇]后兔眼房水中的药物质量浓度,观察其对兔眼高危角膜移植术后新生血管增殖的影响。方法健康新西兰白兔30只,其中10只兔角膜作为供体、20只兔进行高危角膜移植受体动物模型的制备。将成功建立高危角膜移植动物模型的16只兔按随机数字表法分为4组,每组4只:A组术后不用药,术后第1天B、C、D组分别予质量浓度为100、500、1 000ng.mL-1的TNP-470滴眼液,6次.d-1,1滴.次-1,共观察90d。用药后1、2、7、14、28、56d用高效液相色谱法(HPLC)检测4组兔眼房水中TNP-470的质量浓度;术后第2天开始隔日观察术眼新生血管长入情况,并在术后2、6、9、12周记录新生血管指数(NI)。结果 3组各时间点兔眼房水中均可检测到TNP-470,且各组药物质量浓度比较,差异有统计学意义(P<0.05)。术后2周A组NI一直呈上升趋势,6周后维持在较高水平;B、C、D组在术后6、9、12周一直维持在较低水平,与A组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论局部用TNP-470具有抑制兔眼高危角膜移植后新生血管增殖的作用。

载TNP-470 mPEG-PLA纳米粒制备及体外生物活性评价

目的评价载O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇(TNP-470)甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)纳米粒的载药量、包封率、粒径、电位、形态、体外释放及活性。方法采用单乳法制备载TNP-470的mPEG-PLA纳米粒,透射电镜观察纳米粒形态,马尔文激光粒度仪测定其粒径分布及Zeta电位,高效液相色谱仪(HPLC)法测定纳米粒包封率、载药量及体外释药特性;CCK-8试剂盒检测对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞毒作用;细胞划痕试验检测对HUVEC细胞迁移力的影响。结果制备的载TNP-470纳米粒为类球形,平均粒径131.25nm,Zeta电位-14.17mV,包封率66.24%,载药量3.31%,制剂72h体外累计释药百分率为60.15%,细胞增殖和划痕实验表明载TNP-470纳米粒能够显著抑制HUVEC细胞的增殖和迁移。结论对难溶性不稳定药物TNP-470制得的纳米粒具有合适的粒径及包封率,可提高其在水相中的浓度,并达到缓释作用,同时保留有原有的生物活性。