α7-烟碱型乙酰胆碱受体激动剂对精神分裂症认知缺陷和阴性症状治疗:随机双盲对照研究的meta分析（英文）

背景:现有α7-烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(α7-nAChR受体激动剂)对精神分裂症的认知障碍和阴性症状治疗的临床研究结果不尽一致。目的:评估α7-烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗精神分裂症认知缺损和阴性症状的临床疗效和安全性。方法:PubMed、Embase、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library和中国知网、万方、VIP数据库进行文献检索,检索时间截止于2017年5月26日。Meta分析双盲随机对照试验中α7-nAChR受体激动剂的作用,评估α7-nAChR受体激动剂对精神分裂症的总体认知功能和阴性症状的临床疗效。通过计算药物和安慰剂之间的平均差(SMDs),评估α7-nAChR受体激动剂能否作为有效的抗精神病药物。结果:8个低偏倚研究纳入了meta分析。我们没有发现α7乙酰受体激动剂对精神分裂症患者的认知障碍(SMD=-0.10(-0.46,0.25),I^2=88%)和阴性症状(SMD=0.13(-0.04,0.30),I^2=64%)有明显疗效。敏感性分析也印证了此结果。药物总体安全且耐受性良好,在不良事件(RR=1.02,[0.85,1.23])和脱落率(RR=1.04,[0.61,1.78])与安慰剂对照无显著差异。根据GRADE评级,该meta分析结果的证据强度为"中"。结论:α7-nAChR受体激动剂可能不是有效地改善精神分裂症患者总体认知障碍和的阴性症状的药物。

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的3D-QSAR研究

对34个烟碱型乙酰胆碱受体激动剂采用比较分子场分析法(CoMFA)进行了结构与活性的关系研究,构建了CoMFA模型,该模型交叉验证相关系数为0.540,非交叉验证相关系数为0.952,证明该模型有较好的拟合能力和预报能力.通过等势图直观地给出了分子周围立体场(38.4%)和静电场(61.6%)对化合物活性的影响,为设计高活性的杀虫剂提供了理论依据.

α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂通过抑制核转录因子-κB活化可减轻脂多糖诱导的巨噬细胞炎症反应

目的 研究α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR）激动剂对脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞炎症反应的调控作用及其分子机制.方法 体外培养RAW264.7巨噬细胞,用LPS诱导炎性细胞模型进行实验.用1、10、100和500μg/L LPS刺激细胞5 h或用100μg/L LPS刺激细胞0、2、4、8、12、24、48、72 h;酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞上清液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达,免疫荧光法检测α7nAchR在巨噬细胞的定位,细胞增殖与毒性试剂盒（CCK8）检测1、10、100、1000μmol/Lα7nAchR激动剂（GTS-21）对LPS刺激后细胞活性的影响;ELISA检测不同浓度GTS-21对LPS刺激后促炎因子TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）的表达.用100μg/L LPS和100μmol/L GTS-21刺激巨噬细胞,蛋白质免疫印迹试验（Western Blot）检测高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达,免疫荧光法检测HMGB1、NF-κB p65在细胞内的位置变化.结果 100μg/L LPS刺激巨噬细胞24 h时TNF-α表达达高峰.免疫荧光法检测显示,巨噬细胞膜上有α7nAchR存在.α7nAchR激动剂GTS-21无细胞毒性作用,且可呈剂量依赖性地反转LPS诱导细胞活性下降〔（96.2±1.0）%、（92.0±1.1）%比（86.5±2.2）%,均P〈0.05〕.与对照组比较,LPS组细胞上清液中TNF-α（ng/L：453.0±60.6比100.8±3.2）和IL-1β（μg/L：8.21±0.31比0.87±0.16）水平均明显升高（均P〈0.05）;用10μmol/L和100μmol/L GTS-21干预后可剂量依赖性地减少上清液中TNF-α（ng/L：227.5±17.5、81.0±8.8比453.0±60.6）和IL-1β（μg/L：4.86±0.72、2.32±0.45比8.21±0.31）表达水平（均P〈0.05）.GTS-21可明显降低LPS诱导的HMGB1表达水平（灰度值：0.788±0.130比2.061±0.330,P〈0.05）,并反转了LPS诱导的HMGB1胞质转移;同时GTS-21还可逆转LPS诱导的NF-κB p65核转位.结论 α7nAchR激动剂GTS-21通过抑制NF-κB活化途径而减轻LPS诱导的巨噬细胞炎症反应.

α7烟碱型胆碱能受体激动剂对体外循环致大鼠脑损伤及核转录因子-κB-p65蛋白表达的影响

目的观察α7烟碱型胆碱能受体激动剂（α7nicotinic acetylcholine receptors agonist，α7nAChR）对CPB致大鼠脑损伤及NF-κB-p65蛋白表达的影响。方法清洁级成年雄性sD大鼠24只，体重350-400g，采用随机数字法分为4组（每组6只）：假手术组（S组）、CPB组（C组）、α7nAChR激动剂组（P组）、α7nAChR拮抗剂组（M组）。采用右颈静脉腔房引流，尾动脉灌注建立大鼠CPB模型。s组仅在各部位插管不转流，穿刺后进行机械通气60min，其余3组进行CPB60min。于CPB术后2h（T2）脊椎脱臼法将大鼠处死，取颈静脉血和海马组织样本。采用ELISA法检测血清IL-6、TNF-α及S100β浓度的变化，采用H-E染色观察大鼠海马损伤情况，Westernblot法检测脑组织中NF-κB-p65蛋白含量的表达。结果与s组比较，C组、P组和M组血清IL-6、TNF-α和S100β浓度均明显增高（P〈0．05），脑组织NF-κB-p65蛋白水平显著增高（s组0．214±0．031、C组0．563±0．093、P组0．674±0．097、M组0．414±0．074，P〈0．05）。与C组比较，P组血清上述指标浓度明显降低（P〈0．05），脑组织NF-κB-p65蛋白水平均明显下降（P〈0．05）；M组血清上述指标浓度差异无统计学意义（P〉0．05）。病理学结果显示S组海马锥体细胞形态正常，C组和M组锥体细胞排列疏松，基线消失，核固缩，大量锥体细胞死亡；P组受损情况较C组明显减轻。结论α7nAChR激动剂可在一定程度上减少CPB诱发的大鼠脑损伤，其机制可能与抑制NF-κB信号通路的表达、减轻炎症反应有关。

α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂EVP-6124的Ⅱb期临床试验获得阳性结果

EnVivo制药公司近日在美国神经精神药理学会第50届年会上公布了其研发的新型口服α-7烟碱型乙酰胆碱（Ach）受体激动剂EVP-6124的Ⅱb期临床试验阳性结果。

EnVivo制药公司公布EVP-6124的Ⅱb期临床试验的最新结果

EnVivo制药公司近日公布了阿尔茨海默病治疗药a-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂EVP-6124的药动学和药效学数据。最新数据表明：本品血浆浓度与提高患者认知能力之间存在显著相关性（P=0．003）。