新型镇痛药:神经元烟碱受体激动剂

从动物模型的研究中发现蛙皮素的镇痛效能与吗啡相当 ,而镇痛效价比吗啡高 2 0 0多倍。ABT 5 94的镇痛效能与蛙皮素相当 ,而毒副作用明显低于后者。研究发现这两种化合物均是烟碱受体强激动剂 ,而ABT 5 94对烟碱受体亚型的选择性明显高于蛙皮素。烟碱受体激动剂激活受体后 ,引起中枢多种神经递质的释放 ,可能是其产生镇痛效应的关键所在。

新型烟碱受体激动剂ZY-1对叠氮钠损伤细胞的保护作用

目的：观察新型烟碱受体激动剂ZY-1对叠氮钠造成PC12细胞化学性缺氧损伤的影响。方法：通过MTT比色法及台盼兰染色法测定存活细胞的相对数量。结果：叠氮钠(3μg／ml～1mg／ml)与PC12细胞共同孵育，可剂量依赖性地损伤细胞。因此，在随后的试验中以1mg／ml的叠氮钠作为细胞损伤模型的有效浓度。

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的3D-QSAR研究

对34个烟碱型乙酰胆碱受体激动剂采用比较分子场分析法(CoMFA)进行了结构与活性的关系研究,构建了CoMFA模型,该模型交叉验证相关系数为0.540,非交叉验证相关系数为0.952,证明该模型有较好的拟合能力和预报能力.通过等势图直观地给出了分子周围立体场(38.4%)和静电场(61.6%)对化合物活性的影响,为设计高活性的杀虫剂提供了理论依据.

α7-烟碱型乙酰胆碱受体激动剂对精神分裂症认知缺陷和阴性症状治疗:随机双盲对照研究的meta分析（英文）

背景:现有α7-烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(α7-nAChR受体激动剂)对精神分裂症的认知障碍和阴性症状治疗的临床研究结果不尽一致。目的:评估α7-烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗精神分裂症认知缺损和阴性症状的临床疗效和安全性。方法:PubMed、Embase、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library和中国知网、万方、VIP数据库进行文献检索,检索时间截止于2017年5月26日。Meta分析双盲随机对照试验中α7-nAChR受体激动剂的作用,评估α7-nAChR受体激动剂对精神分裂症的总体认知功能和阴性症状的临床疗效。通过计算药物和安慰剂之间的平均差(SMDs),评估α7-nAChR受体激动剂能否作为有效的抗精神病药物。结果:8个低偏倚研究纳入了meta分析。我们没有发现α7乙酰受体激动剂对精神分裂症患者的认知障碍(SMD=-0.10(-0.46,0.25),I^2=88%)和阴性症状(SMD=0.13(-0.04,0.30),I^2=64%)有明显疗效。敏感性分析也印证了此结果。药物总体安全且耐受性良好,在不良事件(RR=1.02,[0.85,1.23])和脱落率(RR=1.04,[0.61,1.78])与安慰剂对照无显著差异。根据GRADE评级,该meta分析结果的证据强度为"中"。结论:α7-nAChR受体激动剂可能不是有效地改善精神分裂症患者总体认知障碍和的阴性症状的药物。

α7烟碱样乙酰胆碱受体拮抗剂减轻淀粉样β蛋白诱导的PC12细胞损伤的机制研究

目的:探讨长时间应用α7烟碱样乙酰胆碱受体(α7 nAchR)拮抗剂对淀粉样β蛋白(Aβ)处理的PC12细胞的影响及其作用机制。方法:采用高分化的PC12细胞作为研究对象,用Aβ25-35复制细胞损伤模型;以α7 nAchR拮抗剂(甲基牛扁亭碱,methyllycaconitine)和nAchR激动剂(尼古丁,nicotine)预处理PC12细胞。实验分4组:空白对照组、Aβ25-35组、尼古丁+Aβ25-35组和甲基牛扁亭碱+Aβ25-35组。用JC-1荧光分子探针通过线粒体膜电位检测PC12细胞的凋亡,用Western blotting检测α7 nAChR和凋亡调节蛋白(Bcl-2/Bax)的表达。结果:在药物作用36 h后,与空白对照组比较,Aβ25-35组的凋亡率增高,Bcl-2/Bax和Bax的表达无明显差异,α7 nAChR表达增加;与Aβ25-35组比较,尼古丁+Aβ25-35组细胞凋亡率降低,但是Bcl-2/Bax表达也无明显差异,而α7nAChR和Bax表达均降低;与Aβ25-35组比较,甲基牛扁亭碱+Aβ25-35组凋亡率虽然无明显差异,但是Bcl-2/Bax表达显著升高,同时α7 nAChR和Bax表达均明显降低;与尼古丁+Aβ25-35组比较,此时甲基牛扁亭碱+Aβ25-35组的凋亡率较高,Bcl-2/Bax显著升高,α7 nAChR和Bax表达均显著降低;除空白对照组外,α7 nAChR和Bax表达呈明显正相关。在药物作用84 h后,与空白对照组比较,Aβ25-35组的凋亡率仍然是增高的,Bcl-2/Bax表达仍然无明显差异,α7 nAChR表达降低,Bax表达明显增高;与Aβ25-35组比较,尼古丁+Aβ25-35组细胞凋亡率和Bcl-2/Bax表达无明显差异,α7 nAChR和Bax表达仍然较低;与Aβ25-35组比较,甲基牛扁亭碱+Aβ25-35组凋亡率有所降低,而且Bcl-2/Bax表达仍然显著升高,α7 nAChR和Bax表达仍然明显降低;与尼古丁+Aβ25-35组比较,甲基牛扁亭碱+Aβ25-35组的凋亡率较低,Bcl-2/Bax仍然显著升高,α7nAChR和Bax表达仍然显著降低;除空白对照组外,α7 nAChR和Bax表达呈明显正相关。结论:随着作用时间的延长,尼古丁的保护作用逐渐消失,而甲基牛扁亭碱的保护作用逐渐显现。甲基牛扁亭碱可能是通过下调α7 nAChR并阻断Aβ25-35的损伤作用,显著持续升高Bcl-2/Bax,从而可能产生抑制细胞凋亡的作用。所以,nAcR激动剂也许并不适合长时间治疗阿尔茨海默病,而拮抗剂可能会为治疗提供一个新的方向。

α7烟碱受体拮抗剂对Aβ蛋白诱导损伤的PC12细胞保护作用的研究

目的观察α7烟碱受体拮抗剂对Aβ蛋白诱导损伤的PC12细胞远期影响,探讨其细胞保护的作用。方法采用高分化的PC12细胞为研究对象,以Aβ25-35制作细胞损伤模型,以烟碱受体激动剂(尼古丁)和α7烟碱受体拮抗剂(甲基牛扁亭碱)进行预处理。试验分为4组,分别是:对照组(蒸馏水)、模型组(Aβ25-35)、尼古丁组(尼古丁和Aβ25-35)、甲基牛扁亭碱组(甲基牛扁亭碱和Aβ25-35)。通过MTT比色法在多个时间点观察药物对细胞活力影响的动态变化,在此基础上采用流式细胞仪检测药物对细胞凋亡和坏死的影响。结果在所有时间点,模型组的细胞活力均显著低于对照组,凋亡和坏死率均高于对照组(P<0.01)。药物作用36～60h,尼古丁组的细胞活力显著高于模型组和甲基牛扁亭碱组(P<0.05),凋亡和坏死率较低(P<0.01);甲基牛扁亭碱组细胞活力及凋亡和坏死率与模型组差异无统计学意义。在药物作用84h后,与模型组和尼古丁组相比,甲基牛扁亭碱组细胞活力显著升高,凋亡和坏死率显著降低(P<0.01)。结论随着作用时间的延长(84h),烟碱受体激动剂(尼古丁)对PC12细胞的保护作用逐渐消失,而α7烟碱拮抗剂(甲基牛扁亭碱)逐渐显现出细胞保护作用。

烟碱型乙酰胆碱受体α7激动剂减轻实验性结肠炎炎性反应

目的 探讨烟碱型乙酰胆碱受体α7（nAChRα7）激动剂对三硝基苯磺酸（TNBS）诱导结肠炎的治疗作用。方法将BALB／C小鼠随机分为对照组（C）、TNBS结肠炎组（T）和nAChRα7激动剂八角枫碱（AN）或拮抗剂二碘四氯吲哚胺（CHD）治疗组。实验第1天诱导（TNBS）结肠炎，实验开始后即对每只小鼠予AN10μg或CHD1．5μg腹腔注射，隔日重复直到实验结束。实验第8天处死小鼠，分别检测肠组织髓过氧化物酶（MPO）活性，酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子（TNF）-α浓度，分离结肠黏膜固有层单个核细胞（LPMC），提取核蛋白，Western印迹法检测核因子（NF）-kBP65的表达。结果AN治疗组结肠组织损伤程度、MPO活性、组织TNF浓度等均明显低于TNBS组[MPO活性为（7．6±2．1）U／mg比（12．2±2．6）U／mg，组织TNF浓度为（396±98）pg／g比（627±n2）pg／g]，LPMCNF—kB的活化明显受抑制；CHD治疗组结肠组织损伤程度、MPO活性[（14．1±1．8）U／mg]、组织TNF浓度[（692±79）pg／g]均明显高于其他结肠炎组，LPMC NF—kB明显活化。结论nAChRα7激动剂AN能明显抑制实验性结肠炎肠道炎性反应。

烟碱受体拮抗剂和激动剂对β淀粉样蛋白诱导损伤的大鼠神经元的作用

目的探讨长时间应用烟碱受体拮抗剂和激动剂对β淀粉样蛋白诱导损伤的大鼠神经元的影响。方法采用体外培养的大鼠神经元为研究对象，以Aβ_25-35制作细胞损伤模型，以胡烟碱受体拮抗剂甲基牛扁亭碱（MLA）和烟碱受体激动剂尼古丁（Nic）进行干预。实验分为对照组、Aβ25-35 组、MLA＋Aβ_25-35组、Nic＋Aβ_25-35组。通过MTT比色法在多个时间点观察药物对细胞活力影响的动态变化，在此基础上采用流式细胞仪检测药物对细胞凋亡和坏死的影响。采用单因素方差分析和LSD检验，P〈0．05为差异有统计学意义。结果Aβ_25-35组的神经元活力明显低于对照组，并且神经元凋亡和坏死率也均高于对照组（P=0．00）。在第3、7天，MLA＋Aβ_25-35 组的细胞活力与Aβ_25-35 组的差异无统计学意义，而Nic＋Aβ_25-35的细胞活力高于Aβ_25-35 组和MLA＋Aβ_25-35（0．81±0．02比0．75±0．02、0．75±0．09，P=0．01）。在第14天，MLA＋Aβ_25-35、Nic＋Aβ_25-35和Aβ_25-35组的细胞活力差异均无统计学意义。在第21天，MLA＋Aβ_25-35的细胞活力高于Aβ_25-35组和Nic＋Aβ_25-35组（0．64±0．10比0．57±0．04、0．56±0．04，P=0．019、0．008），而凋亡率低于Aβ_25-35 组（3．70％±0．20％比4．70％±0．46％，P=0．008），坏死率低于Aβ_25-35 组和Nic＋Aβ_25-35组（7．73％±0．86％比16．30％±1．05％、16．03％±1．53％，P=0．00）；Nic＋Aβ_25-35组的细胞活力以及凋亡和坏死率与Aβ_25-35 组差异无统计学意义。结论随着作用时间的延长，卵烟碱受体拮抗剂甲基牛扁亭碱逐渐显现出神经元保护作用，烟碱受体激动剂尼古丁对大鼠神经元的保护作用逐渐消失。

α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂通过抑制核转录因子-κB活化可减轻脂多糖诱导的巨噬细胞炎症反应

目的 研究α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR）激动剂对脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞炎症反应的调控作用及其分子机制.方法 体外培养RAW264.7巨噬细胞,用LPS诱导炎性细胞模型进行实验.用1、10、100和500μg/L LPS刺激细胞5 h或用100μg/L LPS刺激细胞0、2、4、8、12、24、48、72 h;酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞上清液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达,免疫荧光法检测α7nAchR在巨噬细胞的定位,细胞增殖与毒性试剂盒（CCK8）检测1、10、100、1000μmol/Lα7nAchR激动剂（GTS-21）对LPS刺激后细胞活性的影响;ELISA检测不同浓度GTS-21对LPS刺激后促炎因子TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）的表达.用100μg/L LPS和100μmol/L GTS-21刺激巨噬细胞,蛋白质免疫印迹试验（Western Blot）检测高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达,免疫荧光法检测HMGB1、NF-κB p65在细胞内的位置变化.结果 100μg/L LPS刺激巨噬细胞24 h时TNF-α表达达高峰.免疫荧光法检测显示,巨噬细胞膜上有α7nAchR存在.α7nAchR激动剂GTS-21无细胞毒性作用,且可呈剂量依赖性地反转LPS诱导细胞活性下降〔（96.2±1.0）%、（92.0±1.1）%比（86.5±2.2）%,均P〈0.05〕.与对照组比较,LPS组细胞上清液中TNF-α（ng/L：453.0±60.6比100.8±3.2）和IL-1β（μg/L：8.21±0.31比0.87±0.16）水平均明显升高（均P〈0.05）;用10μmol/L和100μmol/L GTS-21干预后可剂量依赖性地减少上清液中TNF-α（ng/L：227.5±17.5、81.0±8.8比453.0±60.6）和IL-1β（μg/L：4.86±0.72、2.32±0.45比8.21±0.31）表达水平（均P〈0.05）.GTS-21可明显降低LPS诱导的HMGB1表达水平（灰度值：0.788±0.130比2.061±0.330,P〈0.05）,并反转了LPS诱导的HMGB1胞质转移;同时GTS-21还可逆转LPS诱导的NF-κB p65核转位.结论 α7nAchR激动剂GTS-21通过抑制NF-κB活化途径而减轻LPS诱导的巨噬细胞炎症反应.

α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂可能通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路减少心肌纤维化

目的 探讨α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAchR）激动剂在心肌纤维化中的作用及其机制。 方法 分离培养乳鼠心肌成纤维细胞，传代培养2～4代时，分为4组：空白对照组、模型组、α7nAchR激动剂组和α7nAchR阻断剂组。空白对照组不做任何处理，模型组仅加入10－6 mol/L的血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），α7nAchR激动剂组和α7nAchR阻断剂组分别加入5×10－6 mol/L的PNU-282987和10－6 mol/L的α7nAchR抑制剂甲基牛扁亭碱（MLA），60 min后加入10－6 mol/L的Ang Ⅱ。水溶性四唑盐WST-1检测不同处理组心肌成纤维细胞增殖，实时荧光定量聚合酶链反应（FQ-PCR）检测不同处理组心肌成纤维细胞中α7nAchR基因表达，Western blot法检测不同处理组心肌成纤维细胞中α7nAchR、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）蛋白表达。结果 （1）α7nAchR激动剂组心肌成纤维细胞最终吸光度（0.50±0.13）显著低于α7nAchR阻断剂组和模型组（0.75±0.10、0.63±0.11，F＝10.567，P＝0.000），提示激动α7nAchR可抑制心肌成纤维细胞增殖。（2）α7nAchR激动剂组心肌成纤维细胞中α7nAchR mRNA和蛋白相对表达量（0.87±0.15、0.76±0.08）显著高于α7nAchR阻断剂组（0.45±0.09、0.40±0.14）、模型组（0.62±0.11、0.59±0.10）和空白对照组（0.32±0.13、0.30±0.07，F＝25.402，P＝0.000），提示α7nAchR激动剂可上调心肌成纤维细胞中α7nAchR基因表达。（3）α7nAchR激动剂组Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、α-SMA蛋白、p-p38MAPK蛋白相对表达量（0.53±0.09、0.50±0.12、0.38±0.08、0.27±0.09）均低于模型组（0.65±0.12、0.62±0.10、0.57±0.11、0.45±0.11）和α7nAchR阻断剂组（0.81±0.13、0.71±0.11、0.70±0.10、0.68±0.08），而高于空白对照组（0.41±0.08、0.35±0.06、0.19±0.07、0.16±0.07，F＝29.647、32.962、30.549、53.665，P＝0.000、0.000、0.000、0.000），α7nAchR激动剂组p38MAPK蛋白相对表达量（0.71±0.12）高于模型组（0.52±0.10）和α7nAchR阻断剂组（0.35±0.09），而低于空白对照组（0.85±0.14，F＝44.347，P＝0.000）。结论 α7nAchR激动剂可抑制心肌成纤维细胞增殖，减少细胞间胶原蛋白合成，其机制可能与抑制p38MAPK信号通路活化有关。

α7烟碱型胆碱能受体激动剂对体外循环致大鼠脑损伤及核转录因子-κB-p65蛋白表达的影响

目的观察α7烟碱型胆碱能受体激动剂（α7nicotinic acetylcholine receptors agonist，α7nAChR）对CPB致大鼠脑损伤及NF-κB-p65蛋白表达的影响。方法清洁级成年雄性sD大鼠24只，体重350-400g，采用随机数字法分为4组（每组6只）：假手术组（S组）、CPB组（C组）、α7nAChR激动剂组（P组）、α7nAChR拮抗剂组（M组）。采用右颈静脉腔房引流，尾动脉灌注建立大鼠CPB模型。s组仅在各部位插管不转流，穿刺后进行机械通气60min，其余3组进行CPB60min。于CPB术后2h（T2）脊椎脱臼法将大鼠处死，取颈静脉血和海马组织样本。采用ELISA法检测血清IL-6、TNF-α及S100β浓度的变化，采用H-E染色观察大鼠海马损伤情况，Westernblot法检测脑组织中NF-κB-p65蛋白含量的表达。结果与s组比较，C组、P组和M组血清IL-6、TNF-α和S100β浓度均明显增高（P〈0．05），脑组织NF-κB-p65蛋白水平显著增高（s组0．214±0．031、C组0．563±0．093、P组0．674±0．097、M组0．414±0．074，P〈0．05）。与C组比较，P组血清上述指标浓度明显降低（P〈0．05），脑组织NF-κB-p65蛋白水平均明显下降（P〈0．05）；M组血清上述指标浓度差异无统计学意义（P〉0．05）。病理学结果显示S组海马锥体细胞形态正常，C组和M组锥体细胞排列疏松，基线消失，核固缩，大量锥体细胞死亡；P组受损情况较C组明显减轻。结论α7nAChR激动剂可在一定程度上减少CPB诱发的大鼠脑损伤，其机制可能与抑制NF-κB信号通路的表达、减轻炎症反应有关。

α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂EVP-6124的Ⅱb期临床试验获得阳性结果

EnVivo制药公司近日在美国神经精神药理学会第50届年会上公布了其研发的新型口服α-7烟碱型乙酰胆碱（Ach）受体激动剂EVP-6124的Ⅱb期临床试验阳性结果。

新型戒烟药瓦伦尼克林

瓦伦尼克林(varenicline)是一种α_4β_2烟碱乙酰胆碱受体选择性部分激动剂,对α_4β_2神经元烟碱乙酰胆碱受体具有高度亲和力,能够选择性与之结合,阻断烟碱激活α_4β_2受体的作用,从而阻断了反复吸烟后成瘾的中枢性机制,临床用于戒烟的治疗。现综述其作用机制、药动学、临床研究、药物相互作用及不良反应。

烟酸联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床研究

急性一氧化碳（CO）中毒后迟发性脑病（DEACMP）是急性CO中毒最严重的并发症之一。系指急性CO中毒在有效的治疗后，经过的一定时间的“假愈期”（约2～60天），患者出现的以痴呆和（或）震颤性麻痹为主的一组急性精神神经症状。

地棘蛙素及其相关化合物对(α4)_2(β2)_3型烟碱乙酰胆碱受体的3D-QSAR研究

采用比较分子场分析法CoMFA研究地棘蛙素及其相关化合物的结构与活性关系,构建了三维构效关系模型,其相关参数q2(交叉验证相关系数)=0.526,r2(非交叉验证相关系数)=0.868,说明此模型具有良好的拟合能力和预报能力。依据模型,设计了8个地棘蛙素的类似物,并定量给出其预测活性值,证明模型可为设计高活性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂提供理论依据。

烟碱型乙酰胆碱受体及其神经保护作用

新近研究证实,神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动后可起到一定的神经保护作用。目前,一些作用于烟碱受体的激动剂已被作为治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的候选药物,但是关于烟碱受体激动后如何发挥神经保护作用及其潜在的分子机制还不清楚,其中有与Ca2+相关的信号转导假说以及神经营养因子等假说。本文就烟碱型乙酰胆碱受体及其神经保护作用的研究进展予以综述。

EnVivo制药公司公布EVP-6124的Ⅱb期临床试验的最新结果

EnVivo制药公司近日公布了阿尔茨海默病治疗药a-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂EVP-6124的药动学和药效学数据。最新数据表明：本品血浆浓度与提高患者认知能力之间存在显著相关性（P=0．003）。