熊果酸衍生物与查耳酮缀合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计、合成喹喔啉熊果酸-查耳酮缀合物。方法以喹喔啉熊果酸为先导化合物,将查耳酮通过酯化反应拼接到喹喔啉熊果酸得到了一系列喹喔啉熊果酸-查耳酮缀合物,并通过MTT法测试其抗癌活性。结果合成了6个喹喔啉熊果酸-查耳酮缀合物,其结构均通过1H NMR,13C NMR和HRMS加以确认。初步的生物活性结果表明,这些缀合物对MCF-7、PC-3、GBC-823和KB细胞均有抑制活性,尤其是对MCF-7细胞的抑制活性与熊果酸相比均有提高,其中化合物5(IC50=14.2μmol·L^(-1)),6(IC50=15.3μmol·L^(-1))和7(IC50=10.6μmol·L^(-1))对MCF-7细胞的抑制活性甚至强于临床上应用的药物他莫昔芬(IC_(50)=15.9μmol·L^(-1))。同时,这些缀合物对正常的乳腺上皮细胞MCF-10A没有毒性。结论本研究为开发高效、低毒的的熊果酸衍生物提供了信息和依据。

齐墩果酸衍生物与查耳酮的缀合物和α-葡萄糖苷酶的相互作用研究

采用荧光光谱法和分子对接法,研究了两种齐墩果酸衍生物与查耳酮的缀合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用及机理.首先,采用荧光光谱法研究了缀合物和α-葡萄糖苷酶的结合反应,并测定了结合常数及相关的热力学参数;然后使用sybyl 8.0软件研究了缀合物与α-葡萄糖苷酶的分子对接.结果表明:缀合物和α-葡萄糖苷酶的相互作用导致α-葡萄糖苷酶发生内源荧光淬灭,属于静态淬灭机制.缀合物1与α-葡萄糖苷酶在20℃和37℃下结合常数分别为42.91和75.42,结合位点均为0.53;缀合物2与α-葡萄糖苷酶在20℃和37℃下结合常数分别为59.88和92.87,结合位点分别为0.5和0.63.缀合物与α-葡萄糖苷酶的结合中氢键和范德华力起重要作用,缀合物能与α-葡萄糖苷酶活性位点结合,作用力主要依靠缀合物酯羰基上的氧原子与酶结构中氨基酸上的氢所形成氢键.

新型熊果酸衍生物与查耳酮缀合物的合成及其抗肿瘤活性初步评价

以天然产物熊果酸为先导化合物,将查耳酮通过酯化反应拼接到熊果酸衍生物得到10个熊果酸衍生物-查耳酮缀合物,其结构均通过~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS加以确认。初步的生物活性结果表明,这些缀合物对CNE2、KB、MCF-7、A549和Hep G2细胞均有抑制活性。特别是对MCF-7细胞的抑制活性强于熊果酸和临床上应用的药物他莫昔芬,其中化合物11e(IC_(50)=4.7μmol/L)的抗乳腺癌活性最强,是他莫昔芬(IC_(50)=15.2μmol/L)的近3倍;同时,这些缀合物对正常的MCF-10A和VERO细胞没有毒性,安全性较他莫昔芬高。

杂环齐墩果酸衍生物-阿司匹林缀合物抑制血清素合成及促骨形成作用

目的探讨杂环齐墩果酸衍生物-阿司匹林缀合物对血清素合成的抑制活性以及促骨形成活性。方法采用高效液相色谱(HPLC)法、酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒和荧光实时定量聚合酶链反应(PCR)测试杂环齐墩果酸衍生物-阿司匹林缀合物对RBL-2H3细胞中血清素合成的关键酶色氨酸羟化酶-1(TPH-1)的抑制率、TPH-1蛋白含量及mRNA的表达。构建去势大鼠骨质疏松症模型(OVX),并将骨质疏松大鼠随机分为给药组、甲状旁腺激素组、模型对照组和假手术组,给药35 d后采用HPLC法测定血清和小肠中血清素水平。采用噻唑蓝(MTT)法测定杂环齐墩果酸衍生物-阿司匹林缀合物对成骨细胞促进活性。结果在RBL-2H3细胞中,杂环齐墩果酸衍生物-阿司匹林缀合物对TPH-1的抑制呈剂量依赖性,抑制率为20.4%~92.5%,缀合物7在10μmol·L^(-1)浓度有最高抑制率(92.5%),TPH-1蛋白含量为51 ng·m L^(-1),较对照组(216 ng·m L^(-1))显著降低,TPH-1mRNA表达也降低。与假手术组比较,模型对照组血清和小肠中血清素水平明显增高(P<0.05),给予缀合物后大鼠血清和小肠中血清素水平却明显降低,缀合物7给药后血清和小肠血清素分别为232,155 ng·m L^(-1),较模型对照组1 050和783 ng·m L^(-1)明显降低。缀合物能够促进乳小鼠成骨细胞增殖。结论该研究为开发新型、高效、低毒的具有抗骨质疏松症的齐墩果酸衍生物提供信息和依据。

熊果酸衍生物与查耳酮缀合物的合成及抗炎活性

以熊果酸、对羟基苯乙酮和芳醛为原料,合成了一系列熊果酸衍生物-查耳酮缀合物,均未见文献报道,其结构均通过IR、~1H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行确认。通过建立二甲苯致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶大鼠足跖肿胀炎症模型,探讨了熊果酸衍生物-查耳酮缀合物的体内抗炎作用。结果表明,熊果酸衍生物-查耳酮缀合物皆有抗炎活性,部分化合物的活性与熊果酸相比均有提高。其中,1-烯-3-氧代熊果酸-查耳酮缀合物(6a^6g)的抗炎活性强于3-氧代熊果酸-查耳酮(5a^5g)和3-烯熊果酸-查耳酮(7a^7g)缀合物。

熊果酸与白藜芦醇缀合物的合成及其抗肿瘤活性评价

目的设计、合成熊果酸与白藜芦醇缀合物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法以熊果酸为原料,通过酯化反应合成了熊果酸-白藜芦醇缀合物,并采用MTT法评价缀合物的体外抗肿瘤活性。结果合成了12个熊果酸-白藜芦醇缀合物,其结构经1H-NMR和MS进行确证。初步的生物活性结果表明,目标缀合物对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231均有抑制活性,其中缀合物13b-c和15b-c对MCF-7的抑制活性强于熊果酸、白藜芦醇及阳性药物他莫昔芬。此外,目标缀合物对正常的MCF-10A细胞没有毒性。结论熊果酸结构中引入白藜芦醇结构单元可提高其抗肿瘤活性。