一种基于片段组装的蛋白质构象空间优化算法

针对蛋白质构象空间优化问题,提出一种基于片段组装的构象空间优化算法。算法利用基于Rosetta粗粒度的知识能量模型有效地提高了收敛速度;同时,借助片段组装技术可以有效弥补因能量函数不精确而导致的预测精度不足的缺陷;此外,差分进化算法的引入使得算法具有较好的全局搜索能力。5种测试蛋白的实验结果表明,所提算法具有较好的搜索性能和预测精度。

基于片段组装的蛋白质结构预测方法综述

蛋白质三维结构决定了其特殊的生物功能,蛋白质三维结构对蛋白质功能研究、疾病的诊断与治疗、创新药物研发都有着重要的科学意义。利用计算机技术从氨基酸序列预测蛋白质三维结构是获取蛋白质三维结构的有效方法。片段组装是一种广泛采用的蛋白质结构预测技术,它将连续的构象空间优化问题转换成离散的实验片段组合优化问题,从而有效地减小了构象搜索空间。首先介绍了片段组装技术;其次总结了基于片段组装的蛋白质结构预测的发展历程,并对部分具有代表性的方法进行了简要阐述;然后介绍了蛋白质结构预测研究中常用的数据库和评价指标,并比较了不同预测方法的性能;最后分析并指出了当前基于片段组装的蛋白质结构预测方法所存在的挑战性问题,并对该领域未来的研究方向进行了展望。

片段组装技术研发铜钼分离高效抑制剂

铜钼分离药剂是实现铜钼分离的核心,常用的铜钼分离抑制剂主要有硫化钠、硫氢化钠、诺克斯试剂、巯基乙酸钠及氰化物等,存在用量大、成本高、环境污染严重、适用性差等问题。针对这一问题,利用基于片段的分子组装技术,采用筛选确定先导化合物、先导化合物片段拆分再组装调控的方法,结合计算机辅助分子技术研发高效抑制剂BK511。MS软件计算该药剂与黄铜矿的相互作用能显著大于硫化钠、巯基乙酸钠等,且与辉钼矿的相互作用能大于零,实现选择性高效抑铜浮钼。铜钼矿山工业应用表明,BK511对铜抑制能力强,用量少,可以替代硫氢化钠(硫化钠),药剂用量为硫氢化钠用量的10%~20%,可大幅降低药剂成本,并显著改善车间操作环境,工业应用中可以大幅度降低选矿厂尾水中的硫化物含量。

多片段酶切/连接反应结合同源重组的DNA组装方法

为了寻找一种准确高效的多片段组装及多点突变方案,将目前常用的多片段组装方法进行了整合与优化,并以果糖-1,6-二磷酸酶1(fructose-1,6-diphosphatase 1,FBP1)基因4位点突变为例进行验证。通过引入突变位点和Bsa I识别序列连接含有突变位点的片段,经过酶切/连接反应后扩增组装成功的目的片段,并引入与线性化载体两端同源的序列,最后进行片段与线性化载体的重组并转化大肠杆菌。经筛选与测序,得到4位点突变重组质粒。该方案弥补了常规的Gibson组装和Golden Gate组装的部分缺点,是一种高效进行多片段组装和多点突变的实验方案。

基于副本交换的局部增强差分进化蛋白质结构从头预测方法

针对蛋白质高维构象空间搜索问题,提出一种基于副本交换的局部增强差分进化蛋白质结构从头预测方法(RLDE)。首先,采用基于知识的Rosetta粗粒度能量模型显著降低构象空间优化变量维数;其次,引入基于片段库知识的片段组装技术进一步减小构象搜索空间,有效避免搜索过程中的熵效应;此外,在每个副本层设置构象种群,采用差分进化算法对种群进行更新,然后利用Monte Carlo算法对种群做局部增强,以此得到全局和部分局部最优构象。综上,RLDE利用差分进化算法较强的全局搜索能力可以对构象空间进行有效的全局搜索;借助Monte Carlo算法局部搜索性能对构象空间局部极小区域进行更为充分的采样;副本交换策略保证了副本层中种群的多样性,同时能够增强算法跳出局部极小的能力,从而使得算法对构象空间的搜索能力进一步增强。15个目标蛋白测试结果表明,所提方法能够有效地对构象空间采样,得到高精度的近天然态蛋白质构象。

蛋白质结构从头预测多级个体筛选进化算法

针对蛋白质高维构象空间采样多样性问题,文中提出了一种蛋白质结构从头预测多级个体筛选进化算法(MlISEA)。基于进化算法框架,首先采用基于知识的Rosetta粗粒度能量模型作为优化目标函数,以降低构象空间优化变量维数;其次以基于9片段和3片段的片段组装技术为不同的变异策略,增加同代种群的多样性;同时,设计多级个体筛选方法,进一步增加不同代种群间的多样性;然后利用MonteCarlo算法较强的局部搜索能力对每个个体做局部增强,以得到当前的局部最优解;最后,得到全局最优解以及不同的局部最优解。10个目标蛋白的测试结果表明,所提方法能够有效提高采样多样性,得到TMscore大于0.5的预测构象,为进一步做结构修饰提供便利。

蛋白质构象空间局部增强差分进化搜索方法

针对蛋白质构象空间搜索问题,提出一种蛋白质构象空间局部增强差分进化搜索方法。在差分进化算法框架下,采用Rosetta Score3粗粒度知识能量模型有效降低构象空间的搜索维数,加快算法收敛速度;引入基于知识的片段组装技术可以有效提高预测精度;利用Monte Carlo算法良好的局部搜索性能对种群做局部增强,以得到更为优良的局部构象;结合差分进化算法较强的全局搜索能力,可以对构象空间进行更为有效的采样。5个测试蛋白实验结果表明,所提算法具有较好的搜索性能和预测精度。

动态步长蛋白质构象空间搜索方法

针对蛋白质构象空间采样问题,提出了一种基于能量引导树搜索框架的动态步长构象空间搜索方法。通过蛋白质构象特征提取,将高维二面角优化空间映射到低维结构特征向量空间,有效避免了维数灾难问题;根据能量和温度测度离散化特征空间为多个能量层和温度层,并系统划分为'构象室',减小构象空间搜索范围。在不同能量层,赋予相应的片段组装步长和蒙特卡洛扰动步长,在不同温度层,采用相应Metropolis准则接收当前构象;辅以副本交换方法,增强对构象空间中稳态结构的采样能力。12个蛋白质测试结果表明,该方法可以快速有效地采样得到近天然态构象。

接触图辅助的过程重采样蛋白质构象空间优化算法

蛋白质的三维结构是研究其生物功能及活性机理的基础.为了提高蛋白质结构的预测精度,在进化计算的框架下,提出一种接触图辅助的过程重采样蛋白质构象空间优化算法(Contact Map-assistedProcess Resampling Protein Conformation Space Optimization Algorithm,CM PR). CM PR算法基于残基接触图设计打分模型,用于选择构象以构建过程片段库,使用基于过程重采样策略的片段组装技术执行变异操作,残基接触先验知识和种群进化过程统计知识辅助采样,可以增强近天然态构象区域的搜索能力,提高蛋白质结构预测精度.在12个测试蛋白上的实验结果表明,所提方法具有良好的近天然态构象采样能力和较高的预测精度.

基于接触图残基对距离约束的蛋白质结构预测算法

从头预测是蛋白质结构建模的一种重要方法,该方法的研究有助于人类理解蛋白质功能,从而进行药物设计和疾病治疗。为了提高预测精度,文中提出了基于接触图残基对距离约束的蛋白质结构预测算法(CDPSP)。基于进化算法框架,CDPSP将构象空间采样分为探索和增强两个阶段。在探索阶段,设计基于残基对距离的变异与选择策略,即根据接触图的接触概率选择残基对,并通过片段组装技术对所选择的残基对的邻近区域进行变异;将残基对距离离散化为多个区域并为其分配期望概率,根据期望概率确定是否选择变异的构象,从而增加种群的多样性。在增强阶段,利用基于接触图信息的评分指标,结合能量函数,衡量构象的质量,从而选择较优的构象,达到增强CDPSP近天然态区域采样能力的效果。为了验证所提算法的性能,通过CASP12中的10个FM组目标蛋白质对其进行了测试,并将其与一些先进算法进行比较。实验结果表明,CDPSP可以预测得到精度较高的蛋白质三维结构模型。

基于Monte Carlo局部增强的多模态优化算法

高维构象空间搜索是蛋白质结构从头预测领域中一个亟需解决的关键问题。基于差分进化算法框架,提出了一种多模态蛋白构象空间优化算法。算法建立基于蛋白质空间特征向量的相似性测度指标,采用排挤更新策略,避免算法早熟,对蛋白质构象空间模态进行全局搜索;设计基于Monte Carlo局部搜索的片段组装方法,实现模态增强过程,有效平衡算法的收敛速度和种群多样性。采用Rosetta粗粒度能量模型,针对5种测试蛋白的实验结果表明:Monte Carlo局部增强和蛋白质特征向量的相似性测度能够有效地提高算法的性能,与Baker小组和Shehu小组的研究成果相比,提出的算法能够达到较高的预测精度,并得到一系列的亚稳态稳定结构。

距离约束和二面角优化的蛋白质结构预测方法

预测蛋白质三维结构对了解其生物功能、疾病发病机理研究、药物研发等具有重大意义.为了提高蛋白质结构预测的精度,提出了一种基于距离约束和二面角优化的蛋白质结构预测方法(Distance Constraint and Dihedral Angle Optimized Protein Structure Prediction Method, DCDA).首先,对预测的残基间距离分布图进行筛选,进而构建基于残基间距离分布的构象评估模型,指导构象选择;然后,在片段组装大范围搜索构象空间的基础上,利用基于二面角差分进化采样策略增强结构灵活的Loop区域采样,进一步提高拓扑结构的精度,增强近天然态构象采样能力.在15个测试蛋白的预测结果表明,DCDA能够达到较高的预测精度,是一种有效的蛋白质结构预测方法.

基于酿酒酵母的大片段DNA组装与转移技术进展

DNA组装与转移技术是合成生物学的核心使能技术之一,生命体设计改造的复杂度不断提升,使得对大片段DNA组装与转移技术的需求也日益旺盛。小片段DNA的组装与转移技术目前已经比较成熟,大片段DNA由于其分子量大、易断裂,使得体外操作繁琐且效率低下。聚焦酿酒酵母体内组装和转移的技术进展,详细介绍了基于酿酒酵母一次组装和迭代组装的不同方法,并从导入与导出的角度介绍了大片段DNA的转移技术,便于研究者更好地理解和选择酿酒酵母体内组装与转移技术。此外,还展望了将酿酒酵母开发为大片段DNA组装与转移通用平台实现更多物种基因组大尺度设计改造的愿景。

基于片段的药物设计方法研究进展

基于片段的药物设计(FBDD)已经逐渐发展成为一种重要的药物设计新方法。FBDD利用表面等离子共振技术(SPR)、核磁共振技术(NMR)、质谱(MS)和X-射线单晶衍射等方法检测与靶蛋白相互作用的小分子片段,然后以片段为起点来设计先导化合物。与传统的药物设计方法相比,FBDD具有发现活性化合物效率高的特点,且发现的化合物具有活性强、类药性好等优点。该文结合实例综述了基于片段的药物设计方法的研究进展。

番茄红素基因工程菌多酶调控研究进展

作为类异戊二烯化合物中四萜的代表性产品番茄红素,在生物体中是典型的多酶参与催化的反应产物,在2-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸盐(MEP)和甲羟戊酸(MVA)合成途径中起着至关重要的作用。从番茄红素在原核和真核中的多酶合成途径出发,针对番茄红素合成途径的各种优化策略,首先介绍了多酶合成中的常规调控方法,包括多基因共表达质粒构建、基因顺序调控、启动子与核糖体结合位点调控及基因敲除和替换等方法。之后介绍了一些新型的多酶调控方法,包括多片段组装技术、人工支架自组装方法等。最后重点介绍了这些多酶调控方法在番茄红素合成中的应用。这些多酶合成调控方法为构建高产番茄红素菌株提供了极大的启发和研究基础。

蛋白质结构预测平台TJ_Jiang及其在CASP8中的表现

从序列出发预测蛋白质的三维结构,具有重要的理论和现实意义。理论上,基于物理学原理去预测蛋白质的结构形成过程,是研究蛋白质折叠规律的一种有效手段。