藤甲酰苷纳米乳剂的研制及其特殊安全性评价

目的:研制藤甲酰苷纳米乳剂并对其性质和特殊安全性进行考察.方法:通过单因素考察和正交试验设计优选藤甲酰苷纳米乳剂的处方和制备工艺,并通过形态、粒径、Zeta电位、p H值、粘度等测定研究其性质.通过体外溶血试验、豚鼠全身过敏试验和家兔血管刺激试验考察其安全性.结果:藤甲酰苷纳米乳剂的最佳处方为注射用大豆油20 m L,大豆磷脂2 g,泊洛沙姆1.6 g,油酸钠0.1 g,维生素E 0.25 g.所研制的乳剂外观呈乳白色,平均粒径为151.0 nm,粘度为6.4 m Pa·s,Zeta电位为-18.1 m V,p H为7.6.藤甲酰苷纳米乳剂对家兔耳缘静脉无刺激作用,对豚鼠未见过敏反应,家兔无溶血现象.结论:本研究制备的藤甲酰苷纳米乳剂符合注射用制剂的要求,动物实验表明其安全可靠.

咪唑苯脲注射液特殊安全性试验研究

通过豚鼠、新西兰大白兔的皮肤致敏、皮肤刺激、肌肉刺激、红细胞溶血试验,考察咪唑苯脲注射液的安全性。试验用新西兰大白兔6只进行皮肤刺激,染毒剂量为咪唑苯脲注射液0.5 mL/只(规格:1211.5 mg/mL);用白化豚鼠进行皮肤致敏试验,按0.5 mL/kg剂量,以豚鼠背部左侧皮肤进行染毒;用新西兰大白兔8只,进行肌肉刺激试验,在右侧股四头肌注入0.1、0.2、0.5 mL/kg bw,左侧股四头肌注入同样体积的灭菌0.9%氯化钠溶液作对照;用新西兰大白兔2只,进行红细胞溶血试验,采用体外试管法进行,采心脏血50 mL,制成红细胞悬液,加入受试药物原液温育3 h。结果显示,皮肤刺激试验:受试物咪唑苯脲注射液各个时间点的刺激反应积分均值为0;皮肤致敏试验:受试药物组和阴性对照组豚鼠的皮肤过敏反应率为0;肌肉刺激试验:给予受试物各个时间点的刺激反应积分均值为0;红细胞溶血试验:受试药物及阴性对照在3 h内红细胞全部下沉,上清液体均为澄明,溶液中未见棕红色或红棕色絮状沉淀。试验表明,咪唑苯脲注射剂无皮肤刺激性、不出现过敏反应、无肌肉刺激性、无溶血和凝聚作用,临床上可以肌肉注射使用。

前列地尔乳剂的特殊安全性实验研究

目的:评价前列地尔乳剂的安全性。方法:采兔血配制成2%的红细胞混悬液,进行溶血试验;兔耳缘静脉分别注射前列地尔乳剂和生理盐水,观察药物对血管的刺激性;豚鼠腹腔注射前列地尔乳剂,观察过敏反应。结果:前列地尔乳剂对兔红细胞未出现溶血和凝聚作用;家兔耳缘静脉未见明显刺激作用;豚鼠仅出现轻微搔鼻或颤抖反应,未引起死亡。结论:前列地尔乳剂无溶血作用,无血管刺激性,无过敏反应,安全性符合要求。

加米霉素注射液特殊安全性试验研究

通过豚鼠、大白兔的皮肤致敏、皮肤刺激、肌肉刺激、红细胞溶血试验,考察加米霉素注射液的安全性。试验用新西兰大白兔8只进行皮肤刺激,染毒剂量为加米霉素注射液0.5 mL/只(规格:150 mg/mL);用白化豚鼠进行皮肤致敏试验,按0.5 mL/kg剂量,以豚鼠背部左侧皮肤进行染毒;用新西兰大白兔24只,进行肌肉刺激试验,在右侧股四头肌注入6、12、30 mg/kg bw,左侧股四头肌注入同样体积的灭菌0.9%氯化钠溶液作对照;用新西兰大白兔2只,进行红细胞溶血试验,采用体外试管法进行,采心脏血50 mL,制成血细胞悬液,加入受试药物原液温育3 h。结果显示,皮肤刺激试验:受试物加米霉素注射液各个时间点的刺激反应积分均值为0;皮肤致敏试验:受试药物组和阴性对照组豚鼠的皮肤过敏反应率为0;肌肉刺激试验:给予受试物各个时间点的刺激反应积分均值为0;红细胞溶血试验:受试药物及阴性对照在3 h内红细胞全部下沉,上清液体均为澄明,溶液中未见棕红色或红棕色絮状沉淀。试验表明加米霉素注射剂无皮肤刺激性、不出现过敏反应、无肌肉刺激性、无溶血和凝聚作用,临床上可以肌肉注射使用。

注射用美洛西林钠舒巴坦钠的特殊安全性试验延展和再评价

目的:探讨注射用美洛西林钠舒巴坦钠的特殊安全性试验的延展和再评价。方法:将注射用美洛西林钠舒巴坦钠用生理盐水配制成不同浓度,观察体外溶血试验中是否有溶血和血细胞凝集作用,家兔耳缘静脉注射后血管刺激性,以及豚鼠的被动皮肤过敏反应。根据《中国药典》2010年版二部附录进行注射用无菌粉末的pH值、不溶性微粒和渗透压检查试验。结果:注射用美洛西林钠舒巴坦钠在临床用药浓度下符合规定,高于此浓度时有体外凝血、溶血现象出现,且家兔耳缘静脉出现血管炎症和血栓形成。而其渗透压和不溶性微粒仅在10倍临床用药浓度时超标。因此对血细胞和血管上皮细胞的损伤为药物本身所致。在豚鼠能承受的最大剂量下无被动皮肤过敏反应。结论:注射用美洛西林钠舒巴坦钠在规定的用药浓度下有关安全性检测结果符合新药申报要求。临床用药时应严格遵循规定,避免对血细胞和上皮细胞的损伤。特殊安全性试验的延展很有必要。

雪莲注射液特殊安全性实验研究

目的:通过雪莲注射液特殊安全性实验研究,评价其用药的安全性。方法:分别进行豚鼠主动全身过敏实验、大鼠被动皮肤过敏实验、家兔肌肉刺激性实验及溶血性实验,观察雪莲注射液是否可引起过敏和肌肉刺激性,是否有溶血作用。结果:雪莲注射液在豚鼠及大鼠给药后未出现过敏反应,肌肉注射未见明显刺激性,且无明显溶血性。结论:雪莲注射液的特殊安全性实验结果表明其用药安全可靠。

多西他赛注射液对血管刺激性与溶血性试验研究

目的:观察多西他赛注射液是否具有血管刺激性、溶血反应。方法:家兔耳缘静脉注射多西他赛注射液高、低剂量组,每日一次,连续5次,每天给药前及最后给药后48h、96h对动物和注射部位进行肉眼观察耳局部血管刺激情况,停药96h后对注射部位做病理组织学检查;体外不同浓度的多西他赛注射液0.1～0.5ml在2%兔红细胞混悬液中放置15min～4h,观察对兔红细胞悬液的溶血作用及有无红细胞凝聚作用。结果:多西他赛注射液对家兔血管内皮没有损伤和刺激作用;对兔红细胞没有致溶血作用和凝聚作用。结论:多西他赛注射液用药血管没有刺激性反应,无溶血及红细胞凝聚现象。制剂有关安全性检测结果符合新药申报要求。

紫杉醇注射液对血管刺激性与溶血性试验研究

目的:观察紫杉醇注射液是否具有血管刺激性、溶血反应。方法:家兔耳缘静脉注射紫杉醇注射液高、低剂量组,每日一次,连续5次,每天给药前及最后给药后48h、96h对动物和注射部位进行肉眼观察耳局部血管刺激情况,停药96 h后对注射部位做病理组织学检查;体外不同浓度的紫杉醇注射液0.1～0.5 ml在2%兔红细胞混悬液中放置15min～4 h,观察对兔红细胞悬液的溶血作用及有无红细胞凝聚作用。结果紫杉醇注射液对家兔血管内皮没有损伤和刺激作用;对兔红细胞没有致溶血作用和凝聚作用。结论:紫杉醇注射液用药血管没有刺激性反应,无溶血及红细胞凝聚现象。结果:符合新药申报要求。

多种油脂肪乳注射液制备工艺与质量评价的初步研究

目的研制多种油脂肪乳注射液并初步考察其质量。方法参考原研制剂SMOFlipid~的处方组成,采用二步法制备多种油脂肪乳注射液,以外观性状、粒径、pH值、含量和有关物质等为评价指标,考察乳化温度、卵磷脂加入方式、初乳剪切转速、时间以及高压均质压力、灭菌温度等关键工艺参数对产品质量的影响,由此确定样品的制备工艺。在此基础上,采用溶血性、血管刺激性试验初步评价样品的安全性;采用长期试验法考察其稳定性。结果优选的制备工艺为乳化温度60℃、剪切速度1.9×10~4r·min^(-1)、剪切时间10 min、均质压力8000 psi,灭菌条件121℃、8 min。自制多种油脂肪乳注射液的平均粒径为306.9 nm,Zeta电位为-30 mV,在25℃条件下稳定性良好,溶血性、血管刺激性检查均符合要求。结论温度与时间、高压均质压力、灭菌条件等因素对初乳的质量影响较大,应进行严格控制,自制产品的质量可达到原研制剂相关质量标准的要求。