环丙基乙炔的合成研究进展

环丙基乙炔是合成某些治疗艾滋病药物的关键中间体。对以环丙基甲基酮、环丙基甲基醛、5-氯-1-戊炔和其他含炔基化合物为原料制备环丙基乙炔的主要合成方法进行了综述。

环丙基乙炔的合成研究

以环丙基甲基酮为起始原料,五氯化磷为氯化试剂,采用先氯化后消除的工艺合成了依非韦伦关键中间体环丙基乙炔。针对二氯代物中间体(1,1-二氯乙基)环丙烷和一氯代物中间体(1-氯乙烯基)环丙烷消除反应活性的不同,分别在三乙胺和氢氧化钾存在下进行分步消除反应,对消除反应的实验条件进行了优化。得到优化的合成条件为:在3%吡啶(以环丙基甲基酮质量为基准,下同)、10~15℃下进行氯化反应;以三乙胺为碱,回流状态下进行一步消除反应;在KOH/DMSO体系中于110℃进行二步消除反应。在该条件下,以环丙基甲基酮计,环丙基乙炔单程收率可达49%。同时建立了三乙胺的回收套用工艺,进一步降低了成本,具有良好的工业化前景。

环丙基乙炔的含量测定方法及主要杂质鉴定

目的：分离并分析环丙基乙炔（CPA）生产过程中产生的主要杂质，鉴定其结构，并建立纯度测定方法。方法：采用气相色谱一质谱联用法对环丙基乙炔产品进行了分析，通过对质谱和核磁共振数据进行结构鉴定，采用气相色谱法对环丙基乙炔产品建立了纯度测定方法。结果：气相色谱CPA的最低检测限为1．74mg，CPA在2．88～14．1mg·ml-1范围内线性关系良好，RSD为1．89％。气相色谱质谱推测该杂质为异丙烯基乙炔，核磁共振确认杂质结构为异丙烯基乙炔结构。结论：异丙烯基乙炔为环丙基乙炔生产过程中生成的副产物，对成药品质影响较大。

依法韦仑中间体的合成工艺优化

以环丙基甲醛为原料,与三氯乙酸、醋酐、锌粉反应制得1-(2,2-二氯乙烯基)环丙烷,继而在碳酸铯作用下反应得到依法韦仑中间体环丙基乙炔,并对消除反应进行了优化:用碳酸铯代替甲基锂,考察了碳酸铯的用量、反应温度对反应的影响,最终确定了最佳反应条件:碳酸铯1.2 eqiv,甲苯/PEG-400体系,110℃反应8 h,总收率79%。产物结构经1H NMR和13C NMR确证。