微波干法催化环内酰胺N－烷基化反应

微波干法催化环内酰胺Ｎ－烷基化反应王存德，肖东运，张明，田兆斌，张霖（扬州大学工学院扬州２２５００１）关键词微波辐射，环内酰胺，Ｎ－烷基化，卤代烷Ｎ－烷基环内酰胺广泛应用于医药和日用化学品中［１，２］．近年来有关Ｎ－烷基环内酰胺的合成有：碱叔丁醇钾－...

形成大环内酰胺方法的进展

本文综述了近年来发展的形成大环和柄型大环内酰胺的方法及其在天然产物合成中的应用。Wasserman组用β-内酰胺的方法合成含多个氨基的大环内酰胺是此领域的一大进展。用金属原子作摸板的双倍活化法最具发展前景。

臭假黄皮中的新大环内酰胺——黄皮素

从臭假黄皮(Clausena excavata)叶的乙酸乙酯提取部分分离到9个化合物,化合物Ⅰ为一新的大环内酰胺,经各种波谱分析,其化学结构鉴定为1,1′-二十二(碳)内二酰胺,命名为黄皮素(1)。化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ分别为11β-羟基黄柏酮(2)、5,7,3′,4′,5′-五羟基-3-0-鼠李糖黄酮甙(3)、阿魏酸(4)、7-羟基香豆素(5)及三乙胺氢碘酸盐。

阿维菌素B_(2a)大环内酰胺的合成及生物活性

以阿维菌素B_(2a)为原料,经保护、开环、氧化、胺化和关环5个步骤合成目标化合物阿维菌素B2a大环内酰胺。通过核磁共振氢谱(1 HNMR)、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)、高分辨质谱(HRMS)等对目标化合物进行结构表征,并测定了目标化合物对东方粘虫、棉铃虫、蚊幼虫及朱砂叶螨的杀虫活性。结果表明,在浓度为10mg·L^(-1)时,目标化合物对幼螨的杀虫活性高达70%,优于阿维菌素B2a。

含氨基14员环内酰胺类化合物的合成

以烯丙基甘氨酸为原料,通过氨基保护、酰胺化、成环、烯键还原同时脱保护等步骤合成含氨基14员环内酰胺化合物,总收率41.7%,所有化合物的结构均经核磁共振谱(NMR)、质谱(ESI-MS)等方法确证,本合成法可推广至类似大环化合物的合成.

4-环内酰胺基苯胺合成工艺优化

4-环内酰胺基苯胺是新型口服抗凝血药物阿哌沙班的重要中间体。文章以1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮为原料,经过优化后的消除-取代、硝基加氢还原工艺制得了4-环内酰胺基苯胺,总收率73.8%。该工艺具有收率高、清洁环保等优点,为阿哌沙班的合成提供了原料。

海洋异壁放线菌WH1-2216-6产生的多环含特特拉姆酸大环内酰胺

采用紫外跟踪分离和波谱鉴定的方法,从海洋异壁放线菌(Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6)的发酵产物中分离鉴定了6个5,5,6-多环含特特拉姆酸大环内酰胺(PTMs)类天然产物:16-hydroxymaltophilin(1)、dihydromaltophilin(2)、4-deoxydihydromaltophilin(3)、maltophilin(4)、xanthobaccin C(5)和FI-2(6),其中1为新化合物.评价了化合物1~5对人正常肝细胞L-02及人癌细胞A549、MCF-7、Jurkat、BXPC-3、HCT-116、PANC-1和K562的细胞毒活性,结果表明:化合物1~5对上述人癌细胞具有细胞毒活性,其半数抑制浓度(IC50)为0.1~9.7μmol·L-1;新化合物1对L-02的毒性较低,但对Jurkat、HCT-116和BXPC-3的选择指数(SI)分别高达31.5、41.1和52.4.除化合物2和3对A549和MCF-7的肿瘤细胞毒活性外,其余的肿瘤细胞毒活性是首次报道.还测试了化合物1~6的抗烟曲霉活性,发现化合物2和4的活性较好,其最小抑菌浓度(MIC)分别为3.04和6.12μmol·L-1,这是首次发现5,5,6-PTMs类化合物具有抗烟曲霉活性.

β-内酰胺环和侧链结构诱导青霉素类抗生素过敏的研究进展

青霉素类抗生素是临床常用的抗菌药物,过敏反应尤其是过敏性休克是其最主要的不良反应。母核降解产生的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇是青霉素类抗生素发生过敏的基础,部分青霉素类抗生素的侧链抗原决定簇也可诱导过敏反应。母核和侧链结构的相似可导致青霉素类抗生素间发生完全或部分交叉反应。了解青霉素类抗生素过敏的流行病学现状,探讨交叉过敏的分子机制,可提高医务人员对青霉素过敏的认知,防止错误弃用青霉素以及滥用其他类型抗生素。

~1H、~7Li、^(23)Na、^(133)Cs NMR研究含氮大环醚双内酯和大环胺双内酰胺的配合性能

本文报道~1H、~7Li、^(23)Na、^(133)Cs NMR测定N,N’-二羧甲基大环醚双内酯(1—4)和大环胺双内酰胺(5),N-对甲苯磺酰基大环醚双内酯(6,7),4’-丹磺酰氨基苯并-18-冠-6(8)与Li^+、Na^+、K^+、Cs^+、Cd^(2+)和Pb^(2+)金属离子的配位作用,并以非线性最小二乘法拟合计算了配合物的形成常数;同时,发展了一种用^(133)Cs NMR测量冠醚和碘离子竞争配合Cs^+的配合物形成常数的新技术.

海洋链霉菌Streptomyces parvus SCSIO Mla-L010中大环内酰胺类抗生素vicenistatin的糖基定向改造

目的利用海洋链霉菌Streptomyces parvus SCSIO Mla-L010中糖基转移酶的底物宽泛性对vicenistatin进行糖基定向化改造。方法采用组合生物合成技术分别将其他糖苷类天然产物生物合成途径中的糖基合成基因导入到SCSIO Mla-L010菌株中,构建糖基合成基因异源表达重组菌株;以有机溶剂萃取重组菌株发酵产物并利用现代色谱分离技术进行化合物纯化,进一步使用质谱、核磁共振光谱技术鉴定所获化合物的结构。结果将streptolydigin、grincamycin和lobophorin生物合成途径中合成d-olivose、L-rhodinose、d-kijanose和L-digitoxose糖基的基因导入到SCSIO Mla-L010菌株中,构建了3株异源糖基合成基因重组菌株,并从中分离得到4个含有不同糖基的新vicenistatin类天然产物。结论不仅丰富了糖苷类天然产物结构库,为海洋药物的研发提供化学实体,还为利用糖基转移酶的底物宽泛性对其他天然产物进行糖基定向改造提供参考和借鉴。

红树林源白骨壤链霉菌中多环稠合大环内酰胺类化合物的结构多样性研究

【目的】通过基因组挖掘的方法,研究红树林来源白骨壤链霉菌Streptomyces avicenniae 9-9中多环稠合大环内酰胺(PTMs)类化合物的结构多样性。【方法】通过生物信息学分析白骨壤链霉菌基因组序列,寻找PTMs类化合物的生物合成相关基因;利用UPLC-MS/MS技术对该菌的次级代谢产物进行分析。【结果】在白骨壤链霉菌基因组中发现PTMs生物合成基因簇(aviA-D);从菌液提取物中鉴定出5个PTMs类化合物,其中包括ikarugamycin(化合物1)和capsimycin B(化合物2);基于PTMs类化合物5-6-5环类型的MS/MS碎裂规律,对化合物3–5的结构进行了推测。【结论】红树林来源白骨壤链霉菌S.avicenniae 9-9具有产生5-6-5环类型的PTMs类化合物的能力。

链霉菌S001代谢产生的多环特特拉姆酸大环内酰胺

从链霉菌S001的重组菌株S001-PoTeM(S023)中分离获得1个结构新颖的含有5/5/6三环体系的多环特特拉姆酸大环内酰胺(PoTeMs)类化合物montamide A (1),通过一维和二维核磁(NMR)、高分辨质谱和圆二色谱确定了其化学结构.采用滤纸片法测定了化合物1的抗细菌和抗真菌活性,结果显示在载样量40μg时化合物1无抗菌活性;采用噻唑蓝(MTT)比色法测定了化合物1的细胞毒活性,结果显示化合物1对人肺癌细胞A549有较弱的细胞毒性(IC(50)~22.6μmol/L),其中C16位为细胞毒活性关键位点.此外,在链霉菌S001基因组中定位了化合物1的生物合成基因簇mtm,推测了其可能的生物合成途径.

几种β-内酰胺环类抗生素体外抑菌试验

针对兽医临床的细菌耐药问题,为指导临床合理用药,本文做了五种常见β-内酰胺环类抗生素对猪鸡常见致病菌的体外抑菌试验,并对结果进行了分析。

铜(Ⅱ)存在下β-内酰胺环抗菌素的吸附溶出伏安法研究

本文以青霉素G.K为例,用汞膜电极研究了在铜(Ⅱ)存在下含β-内酰胺环抗菌素的吸附溶出伏安行为,认为其电极过程为先化学反应而后吸附富集再进行电化学溶出的过程.同时,还对这类抗菌素的水解条件及降解产物的稳定性作了研究,确定了最适条件.在柠檬酸—磷酸二氢钠(pH2-7)介质中,青霉素的水解产物青霉素酸的浓度在1.0×10^(-9)～5.0×10^(-6)mol.L^(-1)范围内与溶出峰电流均有良好的线性,富集10min,检测限低至1.0×10^(-10)mol.L^(-1).

新多环大环内酰胺Clifednamide K的发现

利用组合生物合成策略构建了人工杂合多环特特拉姆酸大环内酰胺(PoTeM)基因簇,并从异源表达重组菌株SR111-cbmA-OX1-cftC中分离得到2个PoTeM类化合物preikarugamycin(1)和clifednamide K(2).通过核磁共振和高分辨质谱分析确定化合物1为ikarugamycin生物合成中间体,化合物2为结构新颖的5/6双环PoTeM.采用滤纸片法测定了化合物1和2的抗细菌和抗真菌活性,结果显示二者在20μg载药量下均无抗菌活性.采用噻唑蓝比色法(MTT)测定了化合物1和2的细胞毒活性,结果显示化合物1对人肝癌细胞HepG-2和人乳腺癌细胞MCF-7具有较强细胞毒活性,半抑制浓度(IC_(50))分别为3.34和2.72μmol/L,化合物2对测试细胞株无明显细胞毒活性.

新多环特特拉姆酸大环内酰胺3-HydroxycombamideⅠ的发现

从链霉菌S001的重组菌株S001-cbm-OX4-ikaD中分离获得1个新多环特特拉姆酸大环内酰胺(Po TeMs)类化合物3-hydroxycombamide Ⅰ (2),通过一维、二维核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)数据分析确定其化学结构.化合物2的C-3位羟基推测为宿主链霉菌S001所含羟基化酶催化形成.分别采用滤纸片法和噻唑蓝(MTT)比色法测定了化合物2的抗菌和细胞毒活性,结果显示化合物2无明显活性.此外,化合物2在100μmol/L时对鼠伤寒沙门菌Ⅲ型分泌系统(T3SS)无抑制活性.结果显示Po TeMs的C-3位羟基化修饰可能发生在多环体系氧化修饰之后.

β-内酰胺环改造及生物活性的研究进展

70年代中期,β-内酰胺类抗生素的研究取得了突飞猛进的发展,在对基本青霉素母核及头孢母核的改造中获得巨大成功,合成了青霉素母核(Ia)、碳青霉烯母核(olivanic acid)、砜类青霉素母核(II)及单环β-内酰胺等。把头孢菌素母核改造为具有抗菌活性的氧头孢菌素(IIIa)及碳头孢菌素(IIIb),但改造后的异氧头孢(IV)、头孢烷酸(V)及δ3头孢菌素的生物活性都非常低。本文综述近年来报道的对β-内酰胺类化合物母核改造的研究及其多样的生物活性。

β-内酰胺类抗生素对热的稳定性的研究

目的研究工艺生产过程中温度对β-内酰胺类抗生素稳定性的影响。方法碘量法测定不同温度下的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的稳定性。结果在室温20℃时持续搅拌近48 h,开环产物所占的比例不超过20%;40℃时持续搅拌30 h开环产物所占的比例达到22%;60℃时持续搅拌20 h以上,开环产物所占的比例超过35%;温度升高到80℃时持续搅拌7 h左右,开环产物超过40%。讨论β-内酰胺类抗生素水溶液的稳定性随温度的升高而降低。因此在低温条件下,β-内酰胺类抗生素在碱水溶液中是相对稳定的。

β-内酰胺类抗菌药物及其临床应用评价

β-内酰胺类抗菌药物是临床应用最为广泛的一类抗感染药,其化学结构中含有β-内酰胺环。根据β-内酰胺环是否连接有其他杂环以及所连接杂环的化学结构差异,又可分为青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）、头霉素和氧头孢烯类（Cephamycins）、单环β-内酰胺类（Monobactams）以及β-内酰胺酶（ESBL）抑制剂（Beta-lactamase inhibitors）。