苯乙烯及其衍生物的生物氨羟化反应用于β-氨基醇的高效合成

氨基醇是非常重要的手性砌块,广泛用于药物、天然产物、氨基酸及其手性助剂的合成.迄今为止,超过300000种含有此类结构单元的化合物已被报道,其中包括2000多种天然产物、80多种已获批准的药物以及超过100种候选药物.鉴于β-氨基醇的重要作用,对映选择性高效合成β-氨基醇具有非常重大的意义.过去几十年,研究人员一直致力于β-氨基醇高效合成方法的开发.其中,通过利用过量的胺作为胺供体直接与环氧化物进行氨解反应,是合成β-氨基醇最为实用和认可的方法之一.此外,科学家也开发了使用各种路易斯酸或在不同有机溶剂中反应的化学法来提高环氧化物氨解反应的效率.然而,这些方法普遍存在反应温度高、催化剂用量大、催化剂对水敏感以及有机溶剂危害大等缺陷.为了解决这些问题,研究人员进一步开发出了水溶液体系中不依赖催化剂的环氧化物氨解反应,用于氨基醇高效合成.但该方法仍然需要以高反应活性的环氧化物作为起始原料,导致其在选择性控制和后期应用方面存在一定的问题.此外,环氧化物(尤其是手性环氧化物)难以制备,通常需要金属催化剂在苛刻的反应条件下进行.相比之下,以廉价易得的烯烃作为底物,通过Sharpless不对称胺羟化反应合成氨基醇是一种极具潜力的方法,但该方法对许多类型烯烃如末端烯烃的催化活性很低.针对上述问题,本文发展了一种酶法催化烯烃不对称氨羟化反应,采用一锅法合成光学纯的β-氨基醇,它以血红素依赖性细胞色素P450单加氧酶或黄素(FAD)依赖性苯乙烯单加氧酶作为催化剂.首先,催化烯烃不对称环氧化生产手性环氧化物中间体,然后利用苯胺作为胺供体与环氧化物发生自发的化学氨解反应,从而合成相应光学纯的β-氨基醇.利用cluster-continuum(HCC)模型计算结合实验研究了环氧化物中间体与苯胺的氨解机理以及水分子在该反应中的关键作用.结果表明,产物β-氨基酸的光学纯度是由酶促反应中形成的环氧化物的绝对构型所决定.基于此,本文发掘了具有不同立体选择性的P450单加氧酶或苯乙烯单加氧酶,用于催化苯乙烯和苯胺的氨羟化反应,并对反应条件,包括底物浓度、胺供体浓度以及底物添加方式进行优化,分别高效地合成了(S)-和(R)-构型的两种氨基醇,得率均为90%,产物的ee值分别为90%和99%.最后,对该生物催化体系进行了底物谱的拓展,用于催化苯乙烯及其衍生物与苯胺的分子间的氨羟化反应,实现了多种相应(R)-或(S)-构型β-氨基醇的高效合成,得率为87%-97%,ee值为90%-99%.综上,本文开发的人工生物催化体系,为光学纯的β-氨基醇的高效合成提供了一种高效、绿色环保的新策略.