2型环氧酶抑制剂赛来昔布的合成

以对甲苯乙酮和三氟醋酸乙酯为原料 ,经缩合、环合两步反应得到 2型环氧酶抑制剂赛来昔布 ,总收率为 6 7%。

环氧酶抑制剂消炎痛对严重脑外伤治疗作用的研究进展

严重脑外伤后可引起全身及颅内一系列病理生理和生物化学的紊乱,伤后颅内压(ICP)增高是脑外伤急性期治疗的一个关键环节,而控制这类ICP增高,有时甘露醇等脱水剂难以奏效。过度换气。

环氧酶抑制剂对大鼠血小板聚集的影响

目的：研究环氧酶抑制剂艾瑞昔布、氯吲昔布、美洛昔康、塞来昔布和吲哚美辛对环氧酶-1（COX-1）和环氧酶-2（COX-2）的选择性及对大鼠血小板聚集的影响，探讨环氧酶选择性抑制与血小板聚集之间的关系。方法：利用A23187刺激的小鼠腹腔巨噬细胞模型检测COX-1表达的变化；利用LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞模型检测COX-2表达的变化；利用花生四烯酸和胶原作为刺激剂诱导血小板聚集模型检测化合物对大鼠血小板聚集的影响。结果：上述化合物对COX-1和COX-2的表达均有明显的抑制作用，其对COX-1和COX-2抑制率IC50的比值分别为：艾瑞昔布IC50 coxl／IC50 cox2为6．7；氯吲昔布IC50 cox-1／IC50cox-2为3．5；美洛昔康抑制IC50cox-1／IC50COX-2为3．0；塞来昔布C50cox-1／IC50cox-2为61．5；吲哚美辛抑制IC50cox-1／IC50COX-2为0．66。艾瑞昔布、氯吲昔布、美洛昔康和吲哚美辛抑制花生四烯酸诱导的大鼠血小板聚集的IC50分别为2．98×10-6 mol／L、1．13×10-5 mol／L、6．80×10-6mol／L和1．82×10-6mol／L；其抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集的Ic50分别为2．89×10-6mol／L、3．24×10-6mol／L、5.4×10-8mol／L和1．87×10-7mol／L。塞来昔布在10-5mol／L，浓度时对花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集无明显抑制作用。结论：上述化合物对环氧酶选者性抑制南强到弱的顺序依次为塞来昔布、艾瑞昔布、氯吲昔布、美洛昔康和吲哚美辛。随环氧酶抑制的选择性降低，化合物对血小板聚集制作用逐渐增强。

环氧酶抑制剂在眼科的应用

环氧酶抑制剂抗炎作用强,副作用少,无皮质激素那样的严重不良反应,近来已被制成滴眼剂,普遍用于抑制白内障术中的缩瞳反应,减轻术后炎症以及预防术后囊样黄斑水肿发生,成为眼科临床不可缺少的一类抗炎药物。本文回顾有关文献,从抗炎机理、药物分类、眼内渗透、主要作用、临床应用及副作用等方面,对近年来眼科常用的环氧酶抑制剂进行综述。

环氧酶抑制剂对创伤性代谢反应的影响

本文观察了环氧酶抑制剂消炎痛对全胃切除术引起中等程度创伤的应激反应和蛋白质分解代谢的影响。消炎痛组从手术结束后２ｈ给予消炎痛肛栓剂，５０ｍｇ，１次／８ｈ，直至术后第六天，对照组按同样方法给予安慰剂。监测了手术前后体温、血浆蛋白、与应激相关的内分泌激素和尿中尿素氮、肌酐和３－ＭＨ的变化。结果显示消炎痛组比对照组体温平均减低０．５℃左右，血中去甲肾上腺素和皮质醇明显低于对照组，累积尿中尿素氮和３－ＭＨ排出比对照组显著减少，但血浆蛋白在两组间差异不明显。说明环氧酶抑制剂能够明显减轻创伤病人的应激反应和蛋白质分解代谢。

柳暗花明—昔布类高选择性环氧酶抑制剂能否卷土重来

上世纪90年代,伴随着对环氧酶(Cyclooxygenase,COX)亚型认识的突破,一类对COX-2具有高度选择性、特异性的抑制剂———昔布类(考昔)药品上市,在治疗骨关节炎、风湿性关节炎、关节痛、术后痛、经期痛、肿瘤和神经退行性等疾病上展现了良好的前景。但此景不长,2004年9月末的风云突变,一纸命令将罗非昔布(万络)全部下架,撤出全球医药市场;但麻烦并未到此为止,数日后辉瑞加拿大公司发布警告:在应用伐地昔布治疗冠脉旁路移植术后疼痛患者中,所出现的心脏病发作、心梗、下肢和肺栓塞、手术部位感染的几率增大。受此影响,12月17日美国国立卫生研究所宣布:暂停塞来昔布预防肠癌的临床研究(APC试验)。由此,围绕对昔布类药的作用、类效应、所致心血管事件、安全性的争论就沸沸扬扬、众说纷纭!因此,昔布类药的命运如何?是就此“沉沦”而消声灭迹?还是有望“翻盘”以卷土重来?人们将拭目以待,期盼大样本、双盲、对照的循证医学研究结果来加以裁决。

选择性环氧酶抑制剂美洛昔康对类风湿关节炎和骨关节炎的疗效和安全性

探讨选择性环氧酶抑制剂美洛昔康对类风湿关节炎和骨关节炎的疗效和安全性。将我院2010年2月~2013年1月收治的130例类风湿关节炎和骨关节炎患者随机分为观察组和对照组,观察组的患者使用选择性环氧酶抑制剂美洛昔康治疗,对照组患者使用布洛芬缓释胶囊进行治疗。观察组患者临床疗效的总有效率为86.0%,对照组为87.5%,两组治疗方法在临床疗效上没有明显差异性（P〉0.05）;观察组患者不良反应发生率明显低于对照组（P〈0.05）。选择性环氧酶抑制剂美洛昔康治疗类风湿关节炎和骨关节炎疗效显著。

环氧酶抑制剂减轻单纯胆囊切除术创伤反应的研究

目的观察环氧酶抑制剂对胆囊切除术后创伤性应激反应的影响。方法将 6 0例单纯胆囊切除术病人分为实验组 ,从术前 30min始给予意施丁 2 5mg肛塞 ,2次 /d ;对照组按同样方法肛塞面粉胶囊。监测两组病人术后体温、血白细胞 (WBC)、血浆C—反应蛋白 (CRP)水平。结果实验组病人术后 1～ 4天体温显著低于对照组。两组病人术后 1～ 7天血浆CRP水平显著高于术前 ,但实验组显著低于对照组 ,术后 1～ 5天血WBC水平显著高于术前 ,但实验组低于对照组。两组病人的并发症无显著性差异。结论环氧酶抑制剂可以减轻单纯胆囊切除术后机体创伤性应激反应。

环氧合酶-2抑制剂对佐剂性关节炎大鼠胃黏膜的影响

目的 探究选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂是否加重佐剂性关节炎大鼠胃黏膜损伤及其机制。方法 将32只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、关节炎组、正常给药组和关节炎给药组,给予选择性COX-2抑制剂塞来昔布灌胃4 w,取大鼠胃组织行苏木素-伊红(HE)染色损伤评分,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测前列腺素(PG)E2,实时荧光定量-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测COX-1、COX-2 mRNA。结果 与空白对照组比较,关节炎组、关节炎给药组胃黏膜PGE2均显著降低(P<0.05),胃黏膜损伤评分均显著增加(P<0.05);正常给药组胃黏膜PGE2、胃黏膜损伤评分与空白对照组比较无显著差异(P>0.05);关节炎组胃黏膜COX-1、COX-2均较空白对照组显著增加(P<0.05),正常给药组胃黏膜COX-1、COX-2与空白对照组相比均无显著差异(P>0.05);与关节炎组比较,关节炎给药组胃黏膜PGE2、COX-1、COX-2及胃黏膜损伤评分均无显著差异(P>0.05)。结论 在治疗剂量下,塞来昔布不会造成正常大鼠胃黏膜损伤,也不会加重佐剂性关节炎大鼠胃黏膜的损伤;佐剂性关节炎大鼠存在胃黏膜损伤;佐剂性关节炎大鼠胃黏膜损伤可能与黏膜局部PGE2下降相关,COX-1、COX-2表达增加可能与关节炎所致全身慢性炎症有关。

环氧酶-2抑制剂对关节炎大鼠小肠黏膜的影响

目的探讨环氧酶-2抑制剂对关节炎大鼠小肠黏膜的影响。方法将32只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、造模对照组、空白给药组和造模给药组,造模对照组、造模给药组给予弗氏完全佐剂右后足跖注射,空白对照组、空白给药组注射等量生理盐水。1周后造模给药组、空白给药组给予选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布(溶于1%甲基纤维素)灌胃28 d,空白对照组、造模对照组给予等量溶剂。处死大鼠后观察小肠黏膜大体损伤、病理评分,酶联免疫吸附试验检测末段小肠前列腺素浓度。结果造模对照组与造模给药组模型复制第7天的足周径比较,差异无统计学意义(P>0.05),但两组分别与空白对照组和空白给药组比较,差异有统计学意义(P<0.05),空白对照组与空白给药组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。空白对照组与造模对照组小肠黏膜损伤面积比较,差异有统计学意义(P<0.05),空白给药组与空白对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。造模对照组、空白给药组和造模给药组组间小肠黏膜病理评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),且空白对照组与其他3组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。造模对照组、造模给药组小肠前列腺素浓度较空白对照组降低(P<0.05),造模对照组较空白给药组降低(P<0.05)。结论塞来昔布可致大鼠小肠黏膜损伤;佐剂性关节炎大鼠存在小肠黏膜损伤,塞来昔布可增加其小肠黏膜损伤面积,但不增加损伤程度;塞来昔布对关节炎大鼠与正常大鼠的小肠黏膜损伤相似;小肠黏膜前列腺素浓度下降可能与全身炎症所致小肠损伤有关,但可能不是COX-2抑制剂小肠损伤的主要或起始事件。

环氧酶抑制剂对创伤性代谢反应的影响

观察了环氧酶抑制剂对创伤性应激反应和蛋白质分解代谢的影响，将全胃切除术病人分为两组：消炎痛组，从术后２小时开始给予消炎痛肛栓剂５０ｍｇ，１／８小时；对照组按同样方法给予安慰剂。监测了手术前后体温，血清激素、血浆蛋白和尿中尿素氮、肌酐和３—甲基组氨酸的排出，结果显示消炎痛组体温、应激激素和尿中尿素氮，３—甲基组氨酸排出均明显低于对照组。表明环氧酶抑制剂可以减轻创伤时的应激反应和减少蛋白质分解代谢。

特异性环氧酶-2抑制剂——帕瑞昔布

帕瑞昔布是一种新型的特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,临床上用于中度或重度术后急性疼痛的治疗,药物不良反应少,耐受良好。

选择性环氧合酶-2抑制剂Celebrex对胰腺癌血管内皮生长因子表达的影响

背景与目的:有研究证实,环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)与肿瘤,特别是与消化系统肿瘤形成的关系较为密切,而其抑制剂则具有抗肿瘤作用。本研究观察选择性COX-2抑制剂Celebrex对裸鼠胰腺癌PC-3细胞移植瘤血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达的影响。方法:观测Celebrex对裸鼠移植瘤生长的影响,并采用免疫组织化学、逆转录-聚合酶链反应(reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR)、蛋白免疫印迹(Westernblot)以及酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)检测裸鼠移植瘤组织中VEGF的表达。结果:给药组移植瘤生长曲线较对照组明显低平。对照组移植瘤体积为0.438cm3,给药组为0.212cm3(抑瘤率为51.6%,P<0.05)。给药组与对照组相比,VEGF表达明显减弱,ELISA显示,对照组VEGF表达量为(1.11±0.11)μg/g,给药组为(0.66±0.11)μg/g,VEGF抑制率为40.6%,两组间有显著性差异(P<0.05)。结论:COX-2可能参与了肿瘤新生血管的生成;选择性COX-2抑制剂Celebrex具有抑制肿瘤生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用。

环氧酶选择性抑制剂筛选模型的建立

目的 建立COX1和COX2活性检测模型 ,为COX2选择性抑制剂的筛选及抗炎作用机制研究提供可靠方法。方法 COX1抑制剂筛选模型用新生小公牛主动脉内皮细胞为酶源 ,6 keto PGF1α的含量变化评价化合物对COX1的抑制作用。COX2抑制剂筛选模型用激活的小鼠腹腔巨噬细胞 ,PGE2 含量变化评价化合物对COX2的抑制作用。结果 Indomethacin可显著地抑制COX1的活性 ,Meloxicam可显著地抑制COX2的活性 ,其对COX2的选择性抑制作用高于前者。结论 COX1和COX2抑制剂筛选模型可用于COX2选择性抑制剂的筛选和机制研究。

环氧合酶-2选择性抑制剂NS-398诱导人肝癌BEL-7402细胞凋亡及其机制探讨

目的:探讨环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)选择性抑制剂NS-398对人肝癌BEL-7402细胞凋亡及凋亡抑制蛋白survivin、XIAP和c-IAP1表达的调节作用。方法:用不同浓度的NS-398作用BEL-7402细胞后,MTT法测定细胞增殖抑制情况,FCM法和TUNEL法检测细胞凋亡情况,免疫细胞化学法检测COX-2、survivin、XIAP和c-IAP1蛋白的表达情况。结果:NS-398可以显著抑制BEL-7402细胞的增殖,诱导其凋亡。免疫细胞化学法检测结果显示,与未处理组相比,NS-398作用可使BEL-7402细胞中COX-2、survivin、XIAP和c-IAP1蛋白的表达明显下调(P<0.01)。结论:NS-398对人肝癌细胞株BEL-7402有抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用,其机制可能与通过下调survivin、XIAP和c-IAP1的表达有关。

特异性环氧合酶抑制剂对胃癌细胞BGC-823生长的影响

目的 评价特异性环氧合酶 2抑制剂对胃癌细胞BGC 82 3的抑制作用及其机理。方法 二种不同浓度特异性环氧合酶抑制剂罗非昔布 (0 .1μmol/L、1.0 μmol/L和 10 μmol/L)和塞来昔布 (5 0 μmol/L、10 0 μmol/L和 15 0μmol/L)干预胃癌细胞株 ,相差显微镜和HE染色观察其形态学变化 ;MTT法检测二者对胃癌细胞的抑制作用 ;ELISA法检测二者干预后胃癌细胞PGE2、VEGF分泌的变化。结果 形态学和MTT法显示 :不同浓度罗非昔布和塞来昔布以时间和剂量依赖性抑制胃癌细胞BGC 82 3增殖 ,同时胃癌细胞分泌的PGE2和VEGF也随着胃癌细胞时间、剂量变化被抑制而分泌减少。结论 特异性环氧合酶抑制剂可通过抑制COX 2代谢通路而抑制胃癌细胞的增殖 ,同时亦可通过抑制VEGF的分泌干预胃癌转移。

选择性环氧合酶-2抑制剂对胃癌细胞生长的影响

目的 观察选择性环氧合酶 - 2 ( COX- 2 )抑制剂 (美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布 )对人胃癌细胞株SGC790 1生长的影响以及罗非昔布对人胃癌裸鼠移植瘤生长的抑制效应。方法 采用 3H-胸腺嘧啶核苷 ( 3H- Td R)掺入法了解细胞的增殖 ;用免疫组化检测细胞增殖核抗原 ( PCNA)及细胞 COX- 2的表达 ;用 TUNEL 染色法检测细胞凋亡。建立人胃癌裸鼠原位移植瘤模型 ,给予罗非昔布 8周 ,观察肿瘤大小、COX- 2及 PCNA表达情况。结果三种选择性 COX- 2抑制剂均较阿司匹林更有效抑制体外培养的胃癌细胞 3H- Td R掺入 ,3H-胸腺嘧啶掺入值与药物浓度呈负相关。美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布对胃癌细胞 3H-胸腺嘧啶掺入的 IC50 分别为 1.18× 10 - 7mol/ L、1.68× 10 - 8mol/ L、4.3 9× 10 - 9mol/ L。经 1× 10 - 5m ol/ L 的上述三种药物作用 2 4h,SGC790 1细胞凋亡指数分别为 19.8%± 1.8%、2 4.6%± 1.2 % 3 1.2 %± 2 .2 %。 COX- 2抑制剂的选择性越高 ,凋亡指数也显著升高 ( P<0 .0 1)。罗非昔布对裸鼠胃癌原位移植瘤的抑瘤率为 93 .9% ;肿瘤组织的 COX- 2、PCNA表达均较对照组明显下降。结论 COX- 2抑制剂的选择性越高 ,对胃癌生长抑制作用越强。

环氧合酶及其抑制剂与炎症性疾病关系的研究进展

环氧合酶是一种与炎症反应密切相关的诱导型合酶,可在多种刺激因子作用下激活表达,促进炎症反应的发生。文中重点从环氧合酶与各类炎症性疾病的关系以及非甾体抗炎药的研究进展方面进行综述。

3种选择性环氧合酶-2抑制剂对胰腺癌生长的影响

目的 比较 3种不同选择性的环氧合酶 - 2 (COX - 2 )抑制剂———美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布对人胰腺癌细胞生长及凋亡的影响 ,观察罗非昔布对人裸鼠胰腺癌移植瘤生长的抑制作用。方法 采用3 H -胸腺嘧啶核苷掺入 ,了解细胞DNA合成 ;用免疫组化检测增殖细胞核抗原 (proliferatingcellnuclearantigen ,PCNA)及细胞COX - 2的表达 ;用TUNEL染色法检测细胞凋亡。建立裸鼠胰腺癌移植瘤模型 ,给予罗非昔布 8周 ,观察肿瘤大小、肿瘤组织的COX - 2及PCNA的表达情况。结果 3种COX - 2抑制剂均能抑制体外培养的胰腺癌细胞株BxPC - 3的3 H -胸腺嘧啶核苷掺入 ,其抑制效应与药物浓度呈显著正相关。COX - 2抑制剂的选择性越高 ,对胰腺癌细胞生长的抑制作用越强。COX - 2抑制剂均能诱导胰腺癌细胞的凋亡、降低胰腺癌细胞的COX - 2、PCNA的表达。罗非昔布对裸鼠胰腺癌移植瘤的抑瘤率为 87.7% ;肿瘤组织的COX - 2、PCNA表达均较对照组明显下降。结论 3种选择性COX - 2抑制剂均能抑制人胰腺癌细胞的生长 ,并诱导其凋亡 ,对COX - 2的选择性越高 ,对胰腺癌的抑制作用越强。

环氧合酶-2抑制剂对盐酸诱导大鼠胃粘膜损伤后上皮细胞增殖和愈合的影响

目的 :探讨特异性和非特异性环氧合酶 - 2 (COX - 2 )抑制剂 ,对盐酸诱导胃粘膜损伤后上皮细胞增殖和损伤愈合的影响。方法 :大鼠胃内给予 0 6mol/LHCl 1mL后 ,胃内给予NS - 398或吲哚美辛 ,Westernblot和免疫组化法分析盐酸灌胃前、后胃粘膜COX - 2表达 ,免疫组化检测增殖细胞核抗原 (PCNA)评价上皮细胞的增殖状态 ,小格图纸法计算胃损伤指数 (LI)。结果 :盐酸灌胃后 ,COX - 2在胃粘膜表层上皮细胞和腺颈部成体干细胞高表达。盐酸灌胃后 2 4h ,NS - 3984 0mg/kg组及吲哚美辛组PCNA标记指数 (PCNA -LI)分别为 (2 2 72± 4 33) %和(2 1 98± 5 18) % ,明显低于对照组 (34 4 6± 3 6 1) % (P <0 0 5 ) ;NS - 3984mg/kg组和 4 0mg/kg组LI分别为 (1 2 8±0 5 8) %和 (1 16± 0 5 6 ) % ,显著高于对照组 (0 5 8± 0 2 4 ) % (P <0 0 5 )。结论 :COX - 2抑制剂抑制胃粘膜上皮细胞增殖 ,延迟大鼠胃粘膜损伤的愈合 ,提示COX - 2表达在胃粘膜再生过程中起重要作用。