环肽合成研究

环肽由于其稳定的结构特性在生物模拟,药物设计,纳米与分子器件,生物传感器以及催化剂等方面起着越来越重要的作用,本文介绍了近年来环肽化合物的合成及其应用的一些进展。

小分子辅助环肽合成研究进展

多肽因结构丰富多变且具有广泛的生物活性、合成容易、靶向性强、亲和力高、代谢产物毒副作用小等优点被广泛关注,然而膜透过性差、生物利用度低、半衰期短等缺点极大的限制着多肽类药物的开发。多肽环化是解决这类问题的有效途径,环化的类型主要有多肽自身氨基酸之间成环和小分子辅助成环等,多肽自身成环由于反应活性低、选择性差、产率低、产物稳定性差等缺点,近年来开发了小分子辅助成环策略。小分子辅助成环主要采用一些专属的化学反应如点击化学、亲核取代、碳碳键连接等反应,有效提高了环肽的合成产率和产物稳定性。鉴于该技术在多肽类药物开发中的重要潜力,极大吸引了有机化学和药物研发人员的关注,从而有效推动了该领域新技术的开发。为了系统阐述小分子辅助环肽合成方法的最新进展,本文将对各方法近十年的发展进行梳理与总结。

环肽的合成研究进展

对环肽进行了分类,并对具代表性的经典型、DKP(Diketopiperazine,哌嗪二酮)型、醚桥型、烯桥型、单硫及多硫醚型、刚性桥型、仲(叔)胺型、Mannich碱型、联苯型及Freidinger型环肽的合成方法逐一进行了描述.

多肽合成方法学

90年代,多肽领域研究进入了一个崭新的发展阶段。研究表明,生物体内含量极微的活性肽在生命过程中起着重要的调控作用。这些活性肽与生物的发育、生长代谢、免疫、疾病、学习、记忆和衰老都有极其密切的关系,因而引起了各国科学家包括有机化学家、生物化学家、药物化学家、结构化学家等与生命科学有关的科学家的高度重视。多肽合成是该领域的主要研究课题。除传统的合成方法外,为适应肽研究新的需要,发展了许多新方法。如部分保护硫酯缩合法是为合成大肽或蛋白质而设计的;环肽合成方法是为合成环肽肽库而设计的。分子多样性技术发展极为迅速,这一技术在多肽领域中的应用即同时多头合成法,称为组合化学或肽库。它大大加快了药物的筛选速度,受到人们的极大关注。目前的发展趋势是,肽库向类肽库和非肽库发展,总称组合化学库。随着库的合成方法的不断完善,接踵而来的问题是库的解析。例子有荧光标记法和放射性标记法等。发展快速灵敏的分析方法将是主攻方向之一。

靶向TRPV1受体的蜈蚣毒素环肽cRhTx的合成及活性研究

目的合成首尾环化的蜈蚣毒素环肽(cRhTx),评价它对TRPV1配体门控离子通道的影响。方法采用Fmoc-固液相联用多肽合成技术和反相高效液相色谱-质谱联用技术制备野生型蜈蚣毒素(RhTx)与cRhTx,利用圆二色谱法分析两者的结构特点,并进一步采用电生理学法检测两者对TRPV1受体激活的影响。结果首次通过引入GGAAGG柔性连接片段合成了结构新颖的cRhTx,cRhTx和RhTx具有较高的结构相似性,且cRhTx对TRPV1受体的激动作用与RhTx相似。结论引入GGAAGG柔性连接片段,对野生型RhTx进行环化,可以保持其对TRPV1的激动作用,获得的cRhTx具有重要应用潜力。