连翘苷调节环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白信号通路对慢性阻塞性肺疾病急性加重期大鼠气道炎症的影响

目的初步探讨连翘苷(Phil)调节环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)大鼠气道炎症的影响,为临床治疗AECOPD提供依据。方法选用8~10周龄雄性SD大鼠84只,按照随机数字表法分为6组,分别为对照组,模型组,Phil低、中、高剂量组,激活剂组,每组14只。除对照组外,其他组均采用气道滴注脂多糖联合烟雾暴露构建AECOPD大鼠模型,建模成功后,Phil低、中、高剂量组大鼠灌胃35、70、140 mg/kg的Phil,激活剂组灌胃140 mg/kg的Phil+尾静脉注射25 mg/kg cGAS-STING信号通路激活剂2.5-己酮可可碱(DMXAA),对照组与模型组灌胃并尾静脉注射等量的生理盐水,每日1次,连续4周;观察大鼠的一般形态,检测各组大鼠肺功能;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组大鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;采用苏木精和伊红(HE)染色法观察大鼠肺组织病理损伤情况;采用原位末端标记法(TUNEL)染色观察大鼠肺上皮细胞凋亡情况;采用蛋白免疫印迹(Western blot)法检测剪切的半胱天冬氨酸蛋白酶-1(cleaved Caspase-1)及cGAS-STING通路蛋白表达。采用Graphpad Prism 9.0软件进行t检验、方差分析,两两比较采用SNK-q检验。结果与对照组比较,模型组大鼠气道阻力(RI)、IL-6、IL-1β、TNF-α水平、肺上皮细胞凋亡率及cleaved Caspase-1、cGAS、STING、p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表达水平显著升高,呼气峰值流速(PEF)、吸气峰流速(PIF)、第1秒用力呼气容积/肺活量(FEV_(1)/FVC)比值显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,Phil低、中、高剂量组大鼠RI、IL-6、IL-1β、TNF-α、肺上皮细胞凋亡率及cleaved Caspase-1、cGAS、STING、p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表达水平显著降低,PEF、PIF、FEV_(1)/FVC比值显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05);与Phil高剂量组比较,激活剂组大鼠上述指标变化均显著逆转,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论Phil可能通过抑制cGAS-STING通路,改善气道炎症,进而改善AECOPD大鼠肺功能。

基于环磷酸鸟苷-腺苷合成酶/膜蛋白干扰素基因刺激因子通路探讨奥拉西坦对脑出血大鼠神经功能的影响

目的从环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)/膜蛋白干扰素基因刺激因子(STING)通路方面,探讨奥拉西坦(ORC)对脑出血大鼠认知功能的影响。方法将SPF级SD大鼠随机分为假手术组、模型组、ORC组(50 mg/kg)、RU.521组(cGAS抑制剂,50 mg/kg)、DMXAA组(STING激活剂,25 mg/kg)、ORC+DMXAA组,每组15只。用Longa法测大鼠神经功能变化;干湿比重法测脑含水量;电镜测血肿周围病理变化;铁染色法测血肿周围组织铁沉积,以评估血肿程度;TUNEL法测血肿周围组织神经元凋亡状况;免疫组化法测血肿周围组织cGAS阳性表达。Western blotting法测STING、TNF-α、IL-12、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3(caspase3)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、转铁蛋白(Tf)、转铁蛋白受体(Tf R)、水通道蛋白4(APQ4)蛋白表达。结果与假手术组相比,模型组大鼠死亡、偏瘫及侧旋转等神经功能缺损行为评分明显升高,血肿周围组织神经元水肿及凋亡明显增加,脑水肿、铁沉积严重,cGAS/STING通路蛋白及其介导的炎症反应和促凋亡途径激活(均P<0.05)。ORC组及RU.521组大鼠神经功能缺损评分明显降低、血肿周围组织神经元损伤、凋亡、脑水肿及铁沉积均明显缓解,cGAS/STING通路蛋白及其介导的炎症反应和促凋亡相关蛋白表达明显降低(均P<0.05)。DMXAA可逆转ORC的上述作用(P<0.05)。结论ORC可能通过抑制cGAS/STING通路活化,缓解脑出血大鼠血肿周围神经元炎症损伤及凋亡,减轻神经功能缺损。

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白信号通路与细胞自噬和凋亡及慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

细胞自噬和凋亡与肺纤维化、肺动脉高压、肺癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病密切相关。肺上皮细胞中Ⅰ型干扰素(IFN)的高表达可能是引起细胞自噬和凋亡从而导致COPD发生发展的重要因素。本文就环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白信号通路调控Ⅰ型IFN的表达并诱导细胞自噬和凋亡及其与COPD的关系进行综述。

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路与非感染性炎性疾病的相关性研究进展

作为胞质中的DNA感受器,环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)能够识别细胞质内的异常DNA,激活干扰素基因刺激因子(STING),影响机体的免疫反应。近年研究发现在非感染性炎性疾病中该通路可通过促进Ⅰ型干扰素和干扰素刺激基因的表达发挥作用。本文就cGAS-STING通路在多个系统的非感染性炎性疾病中的激活与调控及其对疾病的发生发展的影响进行综述,为其在非感染性炎性疾病相关的应用研究提供借鉴。

环化鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素刺激基因信号通路在常见风湿性疾病中的研究进展

环化鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素刺激基因(cGAS-STING)信号通路已被证明在各种自身免疫病、炎症性疾病、肿瘤等疾病中存在异常激活,可以通过对胞质中双链DNA的应答进一步引起下游IFN-Ⅰ和多种促炎细胞因子的释放,与各种干扰素相关疾病的发生发展有着密切关联。现各种风湿性疾病的发生率逐渐上升,对于该类疾病的发病机制研究也在不断深化,本文将根据最新研究结果对cGAS-STING信号通路在各种常见风湿性疾病中的参与及调节进行概述。通过对cGAS-STING信号传导系统中存在的作用靶点进行总结,挖掘其临床治疗潜力,为进一步开发治疗风湿性疾病的方案提供思路。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶及其下游干扰素基因刺激因子信号通路在抗肿瘤免疫中的作用

对于细胞质内DNA片段的识别是固有免疫系统监测病原体人侵的重要机制。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)及其下游干扰素基因刺激因子(STING)通过促进I型干扰素和其他炎性细胞因子的释放,参与介导基本的抗微生物免疫反应以及适应性免疫的启动。越来越多的证据表明,cGAS-STING信号通路的激活对于抗肿瘤免疫也至关重要。肿瘤细胞由于基因组的不稳定性可能发生细胞核DNA的泄漏,通过细胞内的DNA感应机制激活免疫系统清除肿瘤细胞。文章将讨论cGAS-STING信号通路在肿瘤研究中的最新进展。

青蒿琥酯调节cGAS-STING信号通路对抑郁症模型小鼠神经炎性反应的影响

目的探讨青蒿琥酯(ART)调节环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路对抑郁症小鼠神经炎性反应的影响。方法小鼠分为模型组、对照组、ART低剂量组、ART高剂量组、氟西汀组、ART高剂量+RocA(cGAS-STING通路激活剂)组。糖水消耗实验、强迫游泳实验评估小鼠的抑郁行为;HE染色检测海马组织病理变化;ELISA检测白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、五羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)水平;TUNEL染色检测神经元凋亡;Western blot检测Bcl-2相关X蛋白(Bax)、p53、cGAS、STING蛋白。结果与对照组相比,模型组小鼠表现出神经元性脓疱变性,糖水消耗率、5-HT、DA水平降低,强迫游泳静止时间延长,IL-6、TNF-α水平、神经元凋亡率及Bax、p53、cGAS、STING蛋白表达升高(P<0.05);与模型组相比,ART低剂量组、ART高剂量组、氟西汀组小鼠海马神经元损伤有所缓解,糖水消耗率、5-HT、DA水平升高,强迫游泳静止时间缩短,IL-6、TNF-α水平、神经元凋亡率及Bax、p53、cGAS、STING蛋白表达降低(P<0.05);RocA逆转了高剂量ART对小鼠抑郁症的改善作用。结论ART抑制抑郁症小鼠神经炎性反应及神经元凋亡,上调胺类神经递质水平的机制可能与阻断cGAS-STING通路有关。

干扰素基因刺激蛋白信号通路与感染性及自身免疫性疾病的相关性研究进展

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是近年新发现的一种细胞内DNA感受器,能催化合成环鸟苷酸-腺苷酸激活干扰素基因刺激蛋白(STING),进而引起一系列下游分子激活,最终诱导产生Ⅰ型干扰素(IFN)。越来越多的研究证明cGAS-STING信号通路在固有免疫过程中发挥重要作用。cGAS-STING信号通路参与识别进入胞内微生物的DNA及自身DNA,并在感染性疾病和自身免疫性疾病发病过程中发挥重要作用。本文就对cGAS-STING信号通路与感染性及自身免疫性疾病的相关性研究进展进行综述。

EGFR-TKI通过cGAS-STING信号通路对肺癌小鼠放疗远隔效应的影响

目的探讨表皮生长因子受体酪氨酸激活抑制剂(EGFR-TKI)通过环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号通路对肺癌小鼠放疗远隔效应的影响。方法取部分对数生长期肺癌细胞(LLC1细胞)随机分为对照组和辐照组,对照组正常培养不干预,辐照组给予4 Gy的辐照量,2 Gy/min,每次辐照2 min,24 h后用实时聚合酶链反应检测细胞中cGAS-STING信号通路相关基因MB21D1、TMEM173、TBK1、IRF3、IRF5、IRF7、IFNAR1、IFNAR2、MX1、MX2、IFIT1、IFIT mRNA。将100μL对数生长期LLC1细胞悬液注射至小鼠腹股沟处皮下,制备双侧皮下荷瘤模型,将成瘤小鼠随机分为对照组、8 Gy组、EGFR-TKI组、8 Gy+EGFR-TKI组,每组3只。对照组不干预;8 Gy组给予8 Gy辐照3次,定位辐照小鼠左边瘤体;EGFR-TKI组给予EGFR-TKI灌胃1 mg/g,给药3次;8 Gy+EGFR-TKI组既进行辐照又给药干预。干预17 d后取小鼠右侧瘤体。用Western blotting法检测肿瘤组织中cGAS、STING、p-STING、Ⅰ型干扰素(IFN-1)蛋白,用免疫组化法检测肿瘤细胞增殖核抗原(ki67)及肿瘤微环境相关蛋白CD4、CD8、表皮生长因子受体(EGFR)、叉头状转录因子p3(Foxp3)、钙网蛋白(CRT)及主要组织相容性复合体(MHC)。结果与对照组比较,辐照组LLC1细胞MB21D1、TMEM173、TBK1、IRF3、IRF5、IFNAR1、IFNAR2、MX1、MX2、IFIT1、IFIT mRNA相对表达量高(P均<0.05),IRF7 mRNA相对表达量低(P<0.05)。干预17 d后,与对照组比较,各干预组肿瘤体积小、肿瘤重量低、ki67蛋白相对表达量低(P均<0.05),且8 Gy+EGFR-TKI组肿瘤体积、肿瘤重量、ki67蛋白相对表达量最低(P均<0.05)。与对照组比较,EGFR-TKI组cGAS、STING、p-STING、IFN-1蛋白相对表达量差异无统计学意义(P均>0.05);8 Gy组STING、IFN-1蛋白相对表达量差异无统计学意义(P均>0.05),cGAS、p-STING蛋白相对表达量高(P均<0.05);8 Gy+EGFR-TKI组cGAS、STING、p-STING、IFN-1蛋白相对表达量高(P均<0.05)。与8 Gy+EGFR-TKI组比较,8 Gy组和EGFR-TKI组cGAS、IFN-1、STING蛋白相对表达量低(P均<0.05)。与对照组比较,各干预组CD4、CD8、MHC蛋白相对表达量高(P均<0.05),EGFR、Foxp3、CRT蛋白相对表达量低(P均<0.05)。与8 Gy组比较,8 Gy+EGFR-TKI组CD4、CD8、MHC蛋白相对表达量高(P均<0.05),EGFR、CRT蛋白相对表达量低(P均<0.05)。与EGFR-TKI组比较,8 Gy+EGFR-TKI组CD4、CD8、MHC蛋白相对表达量高,EGFR、Foxp3、CRT蛋白相对表达量低(P均<0.05)。结论EGFR-TKI通过激活cGAS-STING信号通路改善肿瘤微环境的免疫功能,从而增强肺癌小鼠放疗远隔效应。

cGAS-STING通路调控NCOA4介导的铁自噬在HT22细胞缺氧复氧损伤中的作用

目的探讨环鸟苷酸—腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)通路调控核受体共激活因子4(NCOA4)介导的铁自噬在小鼠海马神经细胞(HT22)缺氧复氧损伤中的作用。方法2020年9月—2022年12月于武汉大学人民医院中心实验室进行实验。将HT22细胞系随机分为4组,对照组(Ctrl组)、缺氧复氧组(HR组)、缺氧复氧+cGAS抑制剂(RU.521)组(HR+RU组)、缺氧复氧+RU.521+NCOA4过表达组(HR+RU+NCOA4组)。HR组于无糖缺氧条件下培养6 h再复糖复氧培养24 h构建缺氧复氧模型,HR+RU组及HR+RU+NCOA4组提前给予3.0μmol/L的RU.521处理24 h后构建缺氧复氧模型,HR+RU+NCOA4组于缺氧复氧前5 d给予NCOA4慢病毒转染,对照组常规培养。免疫荧光检测各组ROS,ELISA检测CCK8、LDH、SOD、MDA及亚铁离子,Western blot检测cGAS、STING、NCOA4、LC3B和铁蛋白。结果与Ctrl组比较,HR组细胞活力CCK8、SOD降低,LDH、ROS、MDA、cGAS、STING、NCOA4、LC3B、铁蛋白、亚铁离子升高(P<0.05);与HR组比较,HR+RU组细胞活力CCK8、SOD、铁蛋白升高,LDH、ROS、MDA、cGAS、STING、NCOA4、LC3B、亚铁离子降低(P<0.05);与HR+RU组比较,HR+RU+NCOA4组细胞活力CCK8、SOD、铁蛋白降低(P<0.05),LDH、ROS、MDA、NCOA4、LC3B、亚铁离子升高(P<0.05),cGAS、STING差异无统计学意义(P>0.05)。结论缺氧复氧后HT22细胞cGAS-STING通路上调,NCOA4介导的铁自噬过度激活进而加重细胞损伤。

微核激活cGAS-STING信号通路的机制及其肿瘤免疫功能

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路可监测微生物入侵和组织损伤等生理病理异常状态,是天然免疫系统的重要组成之一。作为DNA感受器,cGAS主要识别异常定位于细胞质的双链DNA(dsDNA),通过催化合成二级信使环鸟苷酸-腺苷酸启动由STING介导的Ⅰ型干扰素和炎症信号通路。微核是有丝分裂后期染色体错误分离的产物,也是细胞质dsDNA的重要来源之一。作为一类不稳定的亚细胞器结构,微核核膜倾向于不可逆的破裂,导致微核基因组DNA暴露在细胞质中。暴露的微核基因组DNA招募并激活cGAS-STING信号通路,诱导STING下游信号通路活化,包括Ⅰ型干扰素信号通路和经典核因子κB(NF-κB)信号通路,导致细胞衰老、细胞凋亡和细胞自噬的发生,从而介导免疫系统的活化以清除肿瘤细胞,或者直接诱导肿瘤细胞死亡。另外,STING持续激活诱导的内质网应激,以及慢性Ⅰ型干扰素信号通路和非经典NF-κB信号通路的活化,营造了免疫抑制的肿瘤微环境,导致肿瘤细胞免疫逃逸,促进肿瘤转移和肿瘤细胞存活。因此,在肿瘤的发生发展和治疗过程中,活化的cGAS-STING免疫通路扮演着抑制或促进肿瘤的双重作用。本文阐述了肿瘤微环境中微核诱导cGAS-STING免疫通路活化的机制研究进展,探讨了其在肿瘤发生发展和治疗中的潜在重要作用。

肿瘤免疫微环境中cGAS-STING信号通路的细胞间信号传递

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路是肿瘤免疫治疗中备受关注的靶点。模式识别受体cGAS识别胞质双链DNA(dsDNA),生成第二信使2´3´-环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP),活化接头蛋白STING,介导干扰素和促炎性细胞因子的产生,从而促进肿瘤免疫。肿瘤免疫微环境中cGAS-STING通路的细胞间信号传递维持并增强天然免疫应答,推动适应性免疫的发展。基于膜系统的细胞外囊泡运输、吞噬作用和细胞膜融合传递dsDNA、cGAMP以及活化的STING蛋白,加强免疫监视和炎症应答。基于膜蛋白的缝隙连接、膜转运蛋白传递cGAMP和dsDNA对免疫调节至关重要。此外,配体-受体反应传递干扰素进一步放大抗肿瘤免疫反应。本文描述了肿瘤免疫微环境中cGAS-STING通路的细胞间信号传递及其调控,讨论这些机制如何影响和调节肿瘤免疫过程,以及针对这些信号传递机制的潜在干预和免疫治疗策略。

基于cGAS-STING通路探讨参白扶正颗粒调节肿瘤免疫应答的作用机制

目的 基于鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路探讨参白扶正颗粒调节肿瘤免疫应答的作用机制。方法 取KM小鼠60只,建立人胃癌MGC803细胞移植瘤模型,将42只成模小鼠按照随机数字表法分为模型组10只、参白扶正低剂量组10只、参白扶正中剂量组11只、参白扶正高剂量组11只,分别给予生理盐水和5 mg/g、10 mg/g、20 mg/g参白扶正颗粒溶液灌胃,均2次/d,连续灌胃15 d。末次灌胃结束后,剥离瘤体组织,称重并计算肿瘤抑制率,采用HE染色法观察肿瘤组织病理形态,流式细胞术检测肿瘤组织中免疫活化指标[CD4^(+)、CD8^(+)、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CD45^(+)CD11c^(+)MHC-Ⅱ^(+)、CD40^(+)、CD70^(+)、CD4^(+)Foxp3^(+)Treg]水平,酶联免疫吸附法检测肿瘤组织中cGAS-STING通路相关细胞因子[β干扰素(IFN-β)、C-C类趋化因子22(CCL22)、C-C类趋化因子17(CCL17)、白细胞介素-10(IL-10)]水平,Western blot法检测肿瘤组织中cGAS-STING通路相关蛋白[STING、TANK结合激酶1(TBK1)、干扰素调节因子3(IRF3)]表达情况。结果 参白扶正各组瘤重均明显低于模型组(P均<0.05),且瘤重随参白扶正颗粒剂量增加而降低,肿瘤抑制率随参白扶正颗粒剂量增加而升高,两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。参白扶正各组小鼠胃黏膜炎症浸润、细胞间质充血水肿较模型组不同程度减轻,异型性不明显。参白扶正各组小鼠肿瘤组织中CD4^(+)、CD8^(+)、IFN-γ、CD45^(+)CD11c^(+)MHC-Ⅱ^(+)、CD40^(+)、CD70^(+)水平及cGAS、STING、TBK1、IRF3蛋白相对表达量均明显高于模型组(P均<0.05),且上述各指标随参白扶正颗粒剂量增加而升高(P均<0.05);参白扶正各组小鼠肿瘤组织中TNF-α、CD4^(+)Foxp3^(+)Treg、IFN-β、CCL22、CCL17、IL-10水平均明显低于模型组(P均<0.05),且上述因子水平随参白扶正颗粒剂量增加而降低(P均<0.05)。结论 参白扶正颗粒可抑制胃癌移植瘤小鼠肿瘤生长,可通过调节肿瘤免疫应答而增强小鼠免疫功能,减轻炎症反应,其机制可能与调控cGAS-STING通路有关。

黄芩苷对小鼠巨噬细胞干扰素基因刺激因子通路活化的影响

目的:研究黄芩苷对小鼠骨髓源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)中干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路的效应。方法:将C57BL/6小鼠骨髓细胞经巨噬细胞集落刺激因子诱导,培养制备BMDMs,将细胞分为6组:对照组(二甲基亚砜)、黄芩苷组、环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)组、黄芩苷+cGAMP组、脂多糖组、黄芩苷+脂多糖组。用显微镜观察各组BMDMs的细胞形态;流式细胞术检测各组BMDMs表面CD80、CD86的表达;Griess法检测BMDMs培养上清液中一氧化氮的含量;ELISA法检测BMDMs IL-6、TNF-α和IFN-β的分泌。结果:黄芩苷对BMDMs的形态和生长状态无明显影响;黄芩苷抑制活化BMDMs的一氧化氮产生,负向调控BMDMs表面CD80、CD86的表达水平,抑制STING通路活化后巨噬细胞IL-6、TNF-α和IFN-β的分泌。结论:黄芩苷抑制BMDMs中cGAMP激活的STING通路活化。

茯苓酸通过抑制cGAS-STING信号通路减轻溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮细胞损伤

目的探讨茯苓酸(PA)调节环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素刺激基因(STING)信号通路对溃疡性结肠炎大鼠肠上皮细胞损伤的影响。方法将SD大鼠分为对照组、溃疡性结肠炎组、大鼠PA低剂量组(R-PA-L组)、大鼠PA中剂量组(R-PA-M组)、大鼠PA高剂量组(R-PA-H组),大鼠RocA(cGAS-STING通路激活剂)组(R-RocA组)、R-PA-H+RocA组;统计大鼠体质量下降及疾病活动指数(DAI)评分;HE染色检测大鼠结肠组织病理变化。分离并鉴定对照组、溃疡性结肠炎组大鼠肠上皮细胞,并分组为NC组、Model组、PA低剂量组(PA-L组,2μmol/L)、PA中剂量组(PA-M组,4μmol/L)、PA高剂量组(PA-H组,8μmol/L)、RocA组(25 nmol/L)、PA-H+RocA组(8μmol/L+25 nmol/L);ELISA法检测细胞上清中白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6水平;试剂盒检测大鼠结肠上皮细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量;流式细胞术检测大鼠结肠上皮细胞凋亡;Western blot检测大鼠结肠上皮细胞中Bcl-2相关X蛋白(Bax)、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、cGAS、p-STING、TANK结合酶1(TBK1)、干扰素调节因子-3(IRF-3)蛋白表达。结果与溃疡性结肠炎组比较,RPA-L组、R-PA-M组、R-PA-H组大鼠结肠组织病理损伤减轻,体质量下降及DAI评分降低(P<0.05);成功分离出大鼠结肠上皮细胞;与NC组比较,Model组IL-1β、TNF-α、IL-6水平、MDA含量、细胞凋亡率、Bax、PARP、cGAS、p-STING、TBK1、IRF3蛋白表达升高,SOD活性降低(P<0.05);与Model组比较,PA-L组、PA-M组、PA-H组IL-1β、TNF-α、IL-6水平、MDA含量、细胞凋亡率、Bax、PARP、cGAS、p-STING、TBK1、IRF3蛋白表达降低,SOD活性升高,RocA组对应指标变化趋势与上述相反(P<0.05);RocA减弱了高剂量PA对溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮细胞炎症、氧化应激及细胞凋亡的抑制作用。结论PA可能通过抑制cGAS-STING通路减轻溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮细胞损伤。

cGAS-STING信号通路在结直肠癌治疗中的应用进展

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是一种DNA传感器,其在外源性DNA的刺激下能激活干扰素基因刺激因子(STING),诱导Ⅰ型干扰素和其他促炎性细胞因子的产生;且cGAS-STIGN信号通路的激活还能通过Ⅰ型干扰素促进瘤内CD8+T细胞募集,启动抗肿瘤免疫。目前认为STING激动剂能够作为抗肿瘤治疗的重要辅助药物,有望改善结直肠癌患者的预后,尤其是免疫治疗耐药患者。cGAS-STING信号通路可以通过启动固有免疫、肿瘤免疫以及与自噬相互作用发挥抗肿瘤效应,有望成为一个有效的潜在治疗靶点。

cGAS-STING通路异常激活及其抑制剂在免疫和炎症疾病中的研究进展

cGAS-STING通路是针对多种类型病原体进行免疫防御的主要途径之一,环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)通过识别细胞质的DNA分子,催化生成第二信使cGAMP(cyclic GMP-AMP)与干扰素基因刺激因子(STING)结合,诱导产生I型干扰素(IFN-I),激活机体先天免疫系统。cGAS-STING通路的适当激活有助于机体实现自我保护,因此,近年来STING激动剂在肿瘤免疫治疗的研究中引起了广泛关注,一些候选药物已进入临床研究,用于多种肿瘤治疗。与此同时,cGAS-STING通路异常激活会导致自身免疫性疾病的发生,获得了药物研究者的广泛关注并积极开发其抑制剂。该文总结了cGAS-STING通路的机制和调控位点,概述了cGAS-STING通路相关的免疫和炎症疾病及其抑制剂的研究进展。

干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂环二核苷酸类化合物的合成及活性研究进展

环二核苷酸是环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(c GAS-STING)天然免疫信号通路的激动剂,目前主要发现了四种天然的环二核苷酸STING激动剂.近年来随着c GAS-STING通路作用机制的进一步揭示,激活STING通路以进行免疫治疗已成为当前的研究热点.对环二核苷酸进行衍生化修饰以提升其药物活性及成药性已成为推动其临床应用的重要手段.在此,总结了近年来STING激动剂环二核苷酸类化合物的合成及活性研究进展.

cGAS-STING通路在代谢性心血管疾病中的作用

代谢性心血管疾病是糖脂代谢紊乱与心血管功能损害之间存在因果关联的临床常见综合征,但具体发病机制不清。环磷酸鸟苷−腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase,cGAS)-干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)信号通路通过识别双链DNA激活固有免疫。代谢性危险因素引起线粒体DNA、核DNA在细胞质中的浓度上升以及内质网应激,驱动cGAS-STING通路激活,从而触发反复无菌性免疫炎症反应、细胞自噬水平上调、细胞衰老及细胞凋亡,最终表现为心血管不良结局的发生与发展。因此,靶向干预cGAS-STING信号通路或将成为治疗代谢性心血管疾病的崭新方式。

cGAS-STING通路调节机制的研究进展

环鸟苷酸-腺苷一磷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)通路在适应性及固有免疫反应的激活中起关键作用。DNA病毒可通过多种病毒组分调节cGAS-STING通路的激活状态,最终产生免疫逃逸。cGAS-STING通路感知外来或自身DNA后的过度激活或抑制状态构成了疾病进程中的有利或不利因素。目前关于不同疾病条件下cGAS-STING通路动态调控的研究仍处于初级阶段,深入研究其在不同条件下的调节状态对于了解疾病的发生发展具有重要意义。此外,cGAS-STING通路的调节状态还参与了肿瘤、炎症性疾病等疾病的发生发展,靶向该通路的激动剂和拮抗剂的研发可以为感染性疾病、炎症性疾病和肿瘤的临床治疗提供新方向。