治疗晚期乳腺癌新药——瑞博西尼(ribociclib)

瑞博西尼(ribociclib)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药,用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR^+/HER2^-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。2016年8月9日获美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法资格。FDA于2016年11月9日接受诺华制药有限公司瑞博西尼的新药上市申请,作为一线治疗药物,与来曲唑组合用药。FDA给予优先审查资格,于2017年3月17日正式批准上市,商品名为Kisqali~。该文对瑞博西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

新型抗乳腺癌药瑞博西尼的合成进展

瑞博西尼是一种有高度特异性细胞周期依赖性激酶CDK4/6双重抑制剂,用于治疗晚期或转移性乳腺癌。本文报道了迄今为止的瑞博西尼的合成工艺路线和其关键中间体7的合成工艺路线,并进行了相应的评价,指出了改进的方向。对所有合成工艺路线的分析表明,瑞博西尼的合成主要有两种途径,均为汇聚式,分别涉及两个关键中间体的合成。

瑞博西尼重要中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成

以2,4-二氯-5-溴嘧啶(2)为起始原料,经取代反应得到5-溴-2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶(3),3经Sonogashira偶联反应得到3-[2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-基]-2-丙炔-1-醇(4),4在四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中关环得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇(5),5通过流体化学被2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)/亚氯酸钠氧化得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(6),6经酰胺化反应制得瑞博西尼重要中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1),总收率约51%(以2计),终产物HPLC纯度99.2%。方法中用DL-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-750-M)水溶液作为反应溶剂,通过胶束化学提高了Sonogashira偶联反应收率,通过连续流化学规避氧化反应的安全隐患,操作简化。

瑞博西尼的微波辅助合成新工艺

目的寻找抗肿瘤新药瑞博西尼的高效合成新工艺。方法首先采用一锅反应制备带有瑞博西尼C-6和N-7两个取代基团的2-环戊氨基-N,N-二甲基乙酰胺;然后,在微波辅助加热条件下,与起始物4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-醛经过第二个一锅反应构建吡咯并嘧啶骨架中间体;该中间体先后经过氧化、强碱条件下的芳香亲核取代反应和最后脱保护得到目标化合物瑞博西尼。结果该工艺虽然包括7步反应,实际只有5步需要简单后处理或纯化。微波加热提高了反应速率,反应时间明显缩短。合成总收率约15%,终产物HPLC纯度大于99.5%。结论此微波辅助新工艺试剂易得、操作简单、条件温和,可用于瑞博西尼的放量研究,亦适于2,6,7-取代吡咯并嘧啶类似物小分子库的快速建立。

新型抗乳腺癌药瑞博西尼的合成研究进展

本文较全面地综述了瑞博西尼及其关键中间体的合成路线。通过合成工艺的比较和分析,瑞博西尼的合成主要包括2个关键步骤:构建6-位酰胺取代、7-位环戊基取代的吡咯并嘧啶环,以及2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的缩合。传统的合成路线存在诸多缺点,如反应步骤多、采用价格昂贵的金属钯以及有毒的氰化物、部分操作条件苛刻和总收率低等。新开发的路线通过选择恰当的原料和反应,或通过汇聚式合成方式来减少反应步骤,避免采用钯类化合物,从而构建反应步骤少、收率高、环境友好和具有工业化价值的合成路线。瑞博西尼的合成路线总体上向着原辅料廉价易得、反应路线短、试剂环保、操作简单、反应条件温和及总收率高的方向不断改进。就现有路线而言,以2,4-二氯嘧啶为起始原料的路线最具工业化前景。

再程放疗联合CDK4/6抑制剂治疗儿童复发弥漫内生型脑桥胶质瘤的真实世界研究

目的分析儿童复发弥漫内生型脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)再程放疗的疗效,初步探讨再程放疗同步联合瑞博西尼对DIPG患儿预后的影响。方法本研究为回顾性研究,以2021年5月至2023年5月广东三九脑科医院肿瘤科接受再程放疗联合(或不联合)瑞博西尼治疗的复发DIPG患儿为研究对象,根据国际肿瘤化疗药物通用不良反应术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0版,评价再程放疗联合瑞博西尼治疗的疗效及不良反应。采用Kaplan-Meier法计算患儿生存时间,采用Log-rank检验比较再程放疗联合或不联合瑞博西尼患儿的生存情况差异。结果共纳入18例DIPG患儿,男5例、女13例,中位年龄7.0岁,其中7例采用再程放疗同步瑞博西尼治疗。首程放疗与再程放疗的中位间隔时间为9.0个月。再程放疗后64.3%(9/14)肢体乏力、62.5%(5/8)言语不清、50%(3/6)行走不稳症状改善。再程放疗后77.8%(14/18)的患儿肿瘤体积缩小。18例患儿再程放疗后中位生存期为4.7个月,中位总生存期为18.6个月。再程放疗联合瑞博西尼组与未联合瑞博西尼组的总中位生存期(17.2个月比18.9个月)、再程放疗后中位生存期(6.2个月比5.4个月)差异均无统计学意义(P值分别为0.714、0.390)。7例接受瑞博西尼同步治疗的患儿中,3例(42.9%)出现血液系统不良反应,分别为CTCAE 1、2、3级。结论再程放疗可改善儿童复发DIPG的临床症状,延长生存时间。同步瑞博西尼治疗并不能改善患儿生存时间,且增加治疗毒性。

Ribociclib中间体的合成新方法

研究了一种两步法合成瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺的新工艺。该工艺试验条件温和,生产成本低,为其工业化生产提供了切实可行的实验方案。