连续流微反应技术合成瑞来巴坦关键中间体

在连续流微反应器中,以4-((2 S,5 R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)为原料,与三光气、N,N-二异丙基乙胺和10%磷酸水溶液构建多组分体系,经脲化反应合成了瑞来巴坦关键中间4-((2 S,5 R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅰ),其结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR确证,并对其合成工艺进行了优化。结果表明,在溶剂为二氯甲烷、碱为N,N-二异丙基乙胺、流速为60μL·min^(-1)、保留时间为14.7 min、反应器1温度为0℃、反应器2温度为25℃的最佳条件下,目标化合物Ⅰ的收率可达98%。

瑞来巴坦关键中间体(2R,5S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸合成工艺研究

瑞来巴坦(Relebactam)是美国制药巨头默克公司研发的新型二氮杂双环辛酮化合物,是一种广谱的β-内酰胺酶抑制剂。其中关键手性哌啶中间体1的高效、廉价合成,对于瑞来巴坦的商业化生产具有至关重要的意义。本文的主要工作为发现CeCl3/NaBH4体系对肟醚的高效选择性还原,并对工艺参数进行研究和放大的工艺验证,获得了最佳合成工艺,产物收率提高至86%。本合成工艺具有还原选择性高、成本低、产率高等优点。

β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦和瑞来巴坦联合不同β-内酰胺类药物对耐多药结核分枝杆菌体外活性研究

目的体外评估6种β-内酰胺类药物和3种β-内酰胺酶抑制剂组合对耐多药结核分枝杆菌(MTB)的抗菌活性,以期发现针对耐多药结核病最有效的β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂组合。方法本研究自2020年1—9月共纳入来自河南省不同地区的105株耐多药MTB分离菌株,使用最低抑菌浓度(MIC)法测定6种β-内酰胺类药物(比阿培南、美罗培南、亚胺培南、多尼培南、厄他培南、泰比培南)单独或联合β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、阿维巴坦、瑞来巴坦)对105株临床菌株的体外抗菌活性,使用PCR法和DNA测序分析blaC、ldt_(mt1)和ldt_(mt2)的突变情况。使用卡方检验比较不同β-内酰胺类药物的抗菌活性。结果在本研究使用的几种β-内酰胺类药物中,泰比培南对耐多药MTB最为有效,MIC50值为8 mg/L(χ^(2)=123.70,P=0.001)。阿维巴坦和瑞来巴坦与克拉维酸相比,可使大部分β-内酰胺类药物的MIC值明显降低。其中瑞来巴坦使泰比培南MIC50和MIC90均稀释了16倍,使23(21.90%)和41(39.04%)株的MIC稀释了32倍和16倍。共有13.33%(14/105)的菌株存在blaC基因的突变,主要为3种替代突变,AGT333AGG、AAC638ACC和ATC786ATT。与同义突变组相比,克拉维酸-美罗培南组合对BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr突变菌株的MIC值明显降低。结论阿维巴坦和瑞来巴坦对β-内酰胺类药物协同作用均优于克拉维酸。泰比培南-瑞来巴坦组合对耐多药MTB具有最强的抗菌活性。BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr的突变可能增强了耐多药MTB对克拉维酸-美罗培南组合的敏感性。

亚胺培南/瑞来巴坦与阿米卡星联合对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性

目的 本研究旨在探讨新型β-内酰胺酶抑制剂亚胺培南/瑞来巴坦(IMR)单独和与阿米卡星(AMK)联合对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的体外抗菌活性。方法 收集中国人民解放军总医院2017-2018年间,临床分离的30株非重复CRKP菌株,使用Illumina高通量测序仪Hiseq 2500型进行二代测序,之后将其序列进行拼接、组装并加以注释,最后通过多位点序列分型(MLST)分析,确定菌株的分子分型。采用微量肉汤稀释法测定IMR和AMK的最小抑菌浓度(MIC),棋盘法测定IMR和AMK的联合抑菌效应,并利用部分抑菌浓度指数(FICI)和Loewe加性指数评估联合抑菌效果。结果 基因测序结果显示CRKP菌株均携带碳青霉烯酶,其中携带KPC-1 21株,携带OXA-48 5株,携带NDM-1 2株,携带NDM-5和OXA-10各1株。另外,β-内酰胺酶中SHV-134(19/30,63.33%),TEM-181(17/30,56.67%)和CTX-M-65(15/30,50.00%)分布广泛。MLST将30株CRKP菌株分为9个不同的ST型,以ST11和ST383为主。30株CRKP菌株对IMR的耐药率为56.67%(17/30),对21株CRKP菌株联合AMK后测得IMR的MIC_(50)和MIC_(90)由联合之前的128μg/ml均下降至0.5μg/ml,对产金属酶(MBLs)和非产MBLs的CRKP菌株的MIC值最高均降低1/256(P<0.05);FICI评估作用显示,14株(14/21,66.67%)为协同作用,7株(7/21,33.33%)为无关作用;Loewe加性指数评估显示19株(19/21,90.48%)为协同作用,2株(2/21,9.52%)为相加作用,两种评估方法均未出现拮抗作用。结论 IMR联合AMK对CRKP菌株有较好的体外协同抗菌作用,可成为治疗IMR耐药及MBLs细菌的潜在药物组合。