瓦伯格效应与严重烧伤后的代谢紊乱

瓦伯格效应的特征为糖酵解产生腺苷三磷酸提供的能量,取代线粒体的氧化磷酸化作用,这种代谢方式产能效率低,但速率却更高。瓦伯格效应最初在肿瘤细胞中被发现并就此开展了大量研究,近年来其在危重病及各种炎性疾病中的作用逐渐被发现并受到重视。严重烧伤的突出特点为代谢紊乱,包括高血糖、胰岛素抵抗、负担平衡等。本文通过回顾性分析瓦伯格效应的相关研究,探索利用瓦伯格效应深入开展严重烧伤后代谢紊乱的可行性,讨论利用瓦伯格效应针对烧伤后胰岛素抵抗开展研究的预期前景。

shPLCε通过下调CDC25A抑制T24细胞的瓦伯格效应

目的：探讨shPLCε对膀胱癌T24细胞瓦伯格效应的影响及其相关机制。方法：（1）慢病毒感染T24细胞,葡萄糖测定试剂盒和乳酸测试盒分别检测细胞葡萄糖利用和乳酸生成情况;q-PCR、Western blot分别检测PLCε、CDC25A及瓦伯格效应相关分子的表达。（2）转染sh CDC25A质粒,q-PCR、Western blot检测CDC25A的表达;Western blot检测瓦伯格效应相关分子的表达情况。结果：（1）慢病毒干扰PLCε后,T24细胞利用葡萄糖和生成乳酸的能力降低,同时下调CDC25A、PKM2、GLUT1、LDHA的表达。（2）干扰CDC25A的表达后可抑制PKM2、GLUT1、LDHA的表达。结论：shPLCε通过下调关键分子CDC25A的表达抑制膀胱癌T24细胞的瓦伯格效应,从而为膀胱癌的治疗提供了新思路。

瓦伯格效应促进生物合成的生化机制与模型

大部分肿瘤细胞在氧供充足时,仍会利用糖酵解来产生ATP,这种现象称为瓦伯格效应(Warburg effect)。这种产能效率远低于线粒体氧化磷酸化的代谢方式,其成因和对肿瘤发生发展的作用尚不明确。但科学界普遍认为肿瘤细胞一定从有氧糖酵解中获得生长优势。本文结合本实验室及学术界最新的研究结果,对瓦伯格效应促进生物合成的生化机制进行探讨,并在此基础上提出在葡萄糖充足或缺乏时肿瘤细胞均能维持生长优势的模型。

乏氧微环境、“瓦伯格”效应及上皮间质转化相关性

肿瘤细胞在氧气充足的情况下以糖酵解的方式供能,这一现象称为"瓦伯格"效应,被认为是肿瘤的第七大特征。上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是一种重要的细胞过程,参与胚胎发育、伤口愈合及肿瘤的发生等过程中,被认为是恶性肿瘤的重要特征。近年研究表明,"瓦伯格"效应和上皮间质转化的发生均与肿瘤处于乏氧微环境密切相关。乏氧微环境除可直接诱导上皮间质转化发生外,还可诱导肿瘤细胞产生"瓦伯格"效应,进一步促进上皮间质转化的发生。本文就乏氧微环境、"瓦伯格"效应、以及上皮间质转化的相关性的研究进展做一综述,有助于揭示乏氧微环境、肿瘤能量代谢改变以及肿瘤迁移侵袭之间的因果关联。

烯脂酰辅酶A水合酶短链1对胆管癌细胞Warburg效应的影响

目的研究烯脂酰辅酶A水合酶短链1(Enoyl-coenzyme A hydratase short chain 1,ECHS1)对胆管癌细胞Warburg效应的影响以及对人胆管癌裸鼠移植瘤生长的影响。方法本研究分为实验组及对照组,实验组:干扰ECHS1基因;对照组:ECHS1未干扰;采用酶标仪测定ECHS1对胆管癌QBC939糖酵解代谢的影响;采用免疫组化法检测糖酵解代谢关键酶PKM2表达水平变化,分析ECHS1对胆管癌Warburg效应的影响;同时将构建的含siECHS1-siRNA的质粒转染人胆管癌细胞QBC939,建立裸鼠皮下移植瘤模型。观察siRNA干扰ECHS1表达对胆管癌细胞QBC939裸鼠移植瘤生长的影响。结果酶标仪测定显示,实验组胆管癌细胞QBC939对葡萄糖的吸收较对照组明显减少,实验组胆管癌细胞QBC939乳酸生成降低,差异均有统计学意义(P<0.05);免疫组化法检测结果表明,较对照组而言,干扰ECHS1可降低实验组胆管癌QBC939细胞中PKM2的表达,差异有统计学意义(P<0.05)。抑制ECHS1表达可减小实验组裸鼠皮下肿瘤大小(P<0.05)。结论ECHS1通过调控PKM2蛋白表达影响胆管癌QBC939细胞Warburg效应,同时抑制胆管癌的增殖。

非编码RNA靶向葡萄糖代谢重编程参与肺癌发生的研究进展

肺癌是世界范围内最常见的癌症之一,也是癌症相关死亡的主要原因。肿瘤细胞常因环境的变化而改变其代谢,即代谢重编程,被认为是肿瘤细胞的首要特征之一。葡萄糖代谢是代谢重编程的重要组成部分。大量实验研究表明,非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA),如微小RNA(microRNA,miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和环状RNA(circular RNA,circRNA)通过糖酵解作用影响肺癌的发生和转移。本文现简要介绍ncRNA对肺癌细胞糖代谢的调节作用,以及近年来在阐明肺癌葡萄糖代谢重构分子机制方面的研究进展,希望能为临床靶向肿瘤治疗提供新的策略。

瓦伯格（Warburg）效应在砷致癌中作用的研究进展

机体的葡萄糖在体内代谢途径包括糖酵解和氧化磷酸化。而肿瘤细胞代谢依赖于糖酵解，增强了肿瘤细胞对体内微环境的适应性，促进了肿瘤细胞的增殖，这种现象称为瓦伯格（Warburg）效应。砷是一种广泛存在于自然环境中的化学污染物，国际癌症研究机构（IARC）已经明确砷及其化合物是致癌物质，然而，其致癌机制尚不清楚。近年来的研究发现，Warburg效应在砷致癌过程中发挥重要作用。作者主要对细胞Warburg效应的定义、功能及其与炎症及肿瘤的关系，砷所致细胞Warburg效应在其致癌过程中的作用进行综述。

丙酮酸激酶M2在肿瘤代谢和生长中的表达调控以及临床应用研究进展

肿瘤细胞中普遍存在代谢异常。丙酮酸激酶M2(PKM2)是糖酵解的关键酶,PKM2在肿瘤细胞中特异表达,不仅为肿瘤细胞生长提供必需的能量,更为肿瘤细胞提供合成生物大分子物质的原料。PKM2除表达于细胞质外,还可以进入肿瘤细胞核,发挥蛋白激酶的作用,促进肿瘤细胞增殖。肿瘤细胞通过多种方式调节PKM2的表达,如变构效应、转录调节、转录后修饰以及蛋白相互作用的影响。PKM2不仅是调控肿瘤代谢的重要激酶,而且对肿瘤的生长调控具有重要意义,有望在肿瘤的诊断和靶向治疗中发挥作用。

线粒体丙酮酸载体与肿瘤的研究进展

丙酮酸是细胞质糖代谢的最终产物,拥有多种代谢途径。多年来科学家们对线粒体展开了广泛的研究,发现存在一种特殊的线粒体丙酮酸载体(MPC),它在丙酮酸转运中发挥重要作用。肿瘤细胞偏向有氧糖酵解获取能量,即瓦伯格效应。理论上MPC功能的降低应该与肿瘤细胞的瓦伯格效应相关。目前,利用特异性抑制剂已经实现了MPC的纯化,并进一步鉴定认识到该蛋白的结构和功能。然而,由于MPC在人类细胞中的存在近期才被阐明,这方面的研究还很有限。

肿瘤代谢共生的研究进展

20世纪20年代,德国生化学家瓦伯格发现即使在有氧条件下,肿瘤细胞也是通过糖酵解的方式获得生存必需的能量,这一现象被称为瓦伯格效应。然而,后续越来越多的研究发现并非所有的肿瘤中均存在瓦伯格效应,或者说并非所有的肿瘤细胞均存在瓦伯格效应。肿瘤细胞的代谢存在明显的多样性,部分细胞表现为糖酵解方式产能,另外一部分细胞表现为氧化磷酸化方式产能。两类细胞能够通过乳酸穿梭机制相互协调,和谐共处,即代谢共生。本文将就代谢共生的物质基础和细胞间的代谢共生现象,以及代谢共生对肿瘤细胞特性的影响及临床意义方面作一综述。希望通过对代谢共生的全面认识为设计全新而高效的治疗策略提供有益的帮助。

乳酸脱氢酶在肿瘤代谢中的作用及以其为靶标的抗肿瘤药物研发

能量代谢异常是肿瘤的特征性病理变化之一。有研究表明,肿瘤细胞即使在有氧情况下,也选择糖酵解方式并在乳酸脱氢酶A(LDHA)帮助下生成乳酸和少量ATP(即著名的瓦伯格效应)。细胞内过多的乳酸将在细胞膜上单羧酸转运蛋白4(MCT4)作用下转运至细胞外,并导致肿瘤细胞微环境pH值降低,同时肿瘤细胞微环境中的乳酸又可以被MCT1转运至邻近相对富氧区域的肿瘤细胞,并在LDHB的作用下,重新转变成丙酮酸用于氧化磷酸化。LDH在肿瘤能量代谢重编程中的重要作用,使其成为抗肿瘤治疗的新靶点。本文回顾了LDH与肿瘤细胞能量代谢之间的关系,并重点讨论了LDH在肿瘤发生发展中的作用,以及以LDH为靶点抗肿瘤药物研究的进展。

艾灸对于三阴性乳腺癌移植瘤小鼠缺氧诱导因子-1α及糖酵解激酶影响的实验研究

目的 观察艾灸对三阴性乳腺癌移植瘤小鼠生存率的影响,并对缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)及糖酵解激酶进行分析,探索艾灸的干预机制及可能的作用靶点。方法 采用三阴性乳腺癌细胞系皮下移植构建小鼠移植瘤模型共90只,随机分为对照组与实验组(艾灸干预),每组小鼠45只,其中30只用于观察荷瘤小鼠生存期,另15只用于样本采集。实验选取关元、气海、中脘穴,实验组小鼠每天每穴灸20分钟,连续艾灸6周;对照组进行相同操作,但灸条不点燃。分别于2周、4周、6周、8周获得肿瘤组织,分析肿瘤增殖、小鼠生存率以及绘制生存曲线,并检测HIF-1α及相关的糖酵解激酶。结果 (1)增殖差异:两组移植瘤质量间差异无统计学意义;(2)生存质量差异:艾灸可以提高荷瘤小鼠体质量,第8周实验组小鼠体质量(36±1.3) g,未见明显降低;对照组小鼠体质量于第8周时体质量下降至(28±1.4) g,两组比较有统计学差异(P<0.05);且8周生存率实验组46.67%,对照组16.67%,实验组明显优于对照组(P<0.05);(3)糖代谢机制差异:艾灸可抑制荷瘤小鼠血清乳酸及乳酸脱氢酶表达水平(P<0.01),并下调HIF-1α及相关糖酵解还原酶α-酮戊二酸、己糖激酶2、丙酮酸激酶M2型、乳酸脱氢酶-A的表达(P<0.01)。结论 艾灸可有效提高荷瘤小鼠生存率,其机制可能与通过下调HIF-1α及相关糖酵解激酶进而有效抑制“瓦伯格效应”有关。

三维细胞培养条件下膀胱肿瘤细胞能量代谢的初步探讨

目的研究膀胱肿瘤细胞能量代谢的变化。方法应用微流控芯片三维立体培养技术建立成纤维细胞及膀胱肿瘤细胞共培养体系,通过免疫荧光染色方法观察线粒体代谢情况。结果实验组膀胱肿瘤细胞线粒体代谢较对照组活跃,对照组成纤维细胞线粒体代谢较实验组活跃。结论膀胱肿瘤细胞的能量代谢并不完全是"瓦伯格"效应所认为的"即便在氧供充足的条件下肿瘤仍以糖酵解的方式功能",膀胱肿瘤能量代谢也有高效氧化磷酸化的过程,同时也有肿瘤相关细胞有着密切联系,现在有假说认为肿瘤能量代谢是通过诱导毗邻的间质细胞进行糖酵解,引起再循环营养素生成增多。这些高能的代谢产物通过定向转运转移到毗邻的肿瘤细胞并进入三羧酸循环,致使氧化磷酸化增加和足量的ATP生成,从而构成代谢耦联。我们仍需要大量的实验进一步验证并得出更为正确的结论。

乏氧诱导因子-1α与肝细胞癌患者预后生存相关性分析

目的:探讨乏氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α)对肝细胞癌患者预后生存的影响。方法:回顾性分析了136例2016年1月至2017年6月在解放军总医院接受肝切除术的患者病例信息。同时以免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)染色检测癌及癌旁组织中HIF-1α、p-Akt、p-mTOR、PTEN与p27,以及糖酵解中LDHA、GLUT-1、VEGF蛋白的表达,分析与肿瘤分化程度的相关性,探讨HIF-1α在肝细胞癌发生中的作用机制;对两组患者的预后生存进行单因素预后分析,以Cox回归模型分析影响肝细胞癌患者预后生存的危险因素。结果:HIF-1α、VEGF、GLUT1、LDHA、p-Akt和p-mTOR在低分化肝细胞肝癌和癌组织中高表达;HIF-1α分别与VEGF、GLUT1、LDHA、p-Akt和p-mTOR呈正相关。同时,高-中分化肝细胞癌患者较低分化肝细胞癌患者有更好的生存优势。Cox回归分析显示,肿瘤分化程度、HIF-1α和Ki-67是影响预后的独立危险因素。结论:HIF-1α是肝细胞癌预后的独立危险因素,低分化肝细胞癌同时伴有HIF-1α高表达和高Ki-67提示预后生存更差。

口腔鳞癌相关成纤维细胞糖代谢的初步研究

目的通过对口腔鳞癌相关成纤维细胞(carcinoma-associate fibroblasts,CAFs)糖代谢相关指标的检测,探讨肿瘤微环境CAFs糖代谢的可能方式并分析其作用和意义。方法培养CAFs和癌旁正常成纤维细胞(normal fibroblasts,NFs),詹纳斯绿B染色观察线粒体的数量及分布,JC-1荧光染色观察线粒体膜电位的改变。培养1、2、3、4 d,通过定磷法用可见分光光度计检测细胞中ATP的含量,葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法检测细胞摄取葡萄糖的能力,乳酸酶法检测细胞分泌乳酸情况。结果与NFs组相比,CAFs线粒体詹纳斯绿B和JC-1荧光染色强度明显下降,显示CAFs线粒体活性下降。随着培养时间的延长,CAFs较NFs组摄取葡萄糖增多,ATP产能却减少,分泌乳酸增加,差异均有统计学意义(P<0.05);以培养第4天差异更明显,CAFs和NFs组培养基葡萄糖浓度分别为(10.85±1.42)、(16.04±1.09)mmol/L,产生ATP浓度分别为(42.99±4.64)、(57.37±2.75)μmol/g,产生乳酸浓度分别为(12.1±0.81)、(7.06±0.95)mmol/L。结论口腔鳞癌CAFs细胞糖代谢方式发生了改变,以糖酵解为主。

采用酵母模型的肿瘤相关研究进展

肿瘤是严重危害人类健康的疾病,但其分子机制尚待阐明。酵母菌是结构功能最简单的真核生物,具有与哺乳动物细胞相似的蛋白网络和重要的生物学过程,是开展肿瘤相关研究的强大工具。本文就采用酵母模型的瓦伯格效应、线粒体与核相互作用的逆行反应、细胞凋亡和抑癌蛋白p53等与肿瘤发生发展有关的相关研究作一综述。

乳酸对肿瘤微环境中免疫细胞的影响

代谢重编程是肿瘤细胞的十大特征之一,其中有氧糖酵解也称“瓦伯格效应”对于肿瘤细胞的快速增殖和侵袭转移非常重要。肿瘤微环境中糖酵解产生的大量乳酸以往被认为仅仅是一种代谢废物,然而,近些年来越来越多的研究证明,乳酸可以通过影响肿瘤微环境中免疫细胞的功能来达到促进肿瘤细胞生长转移的目的。文章就乳酸如何调节肿瘤微环境中免疫细胞的功能进行综述。

中国科大在非编码RNA研究中取得新进展

近日,中国科学技术大学生命科学学院吴缅/梅一德教授研究组揭示了长片段非编码RNA通过调控肿瘤细胞瓦伯格效应促进肿瘤生长的作用机制。相关研究成果刊登在近期出版的《分子细胞》杂志上。相对于正常细胞,肿瘤细胞的代谢方式在整体上发生了改变,其中一个显著的特征是:肿瘤细胞即使在有氧状态下也优先进行糖酵解,而不是通过产能效率更高的氧化磷酸化途径为细胞生长提供能量,这就是著名的Warburg效应(由上世纪20年代德国科学家Otto Warburg首先提出,为此他在1931年获得诺贝尔生理医学奖)。

肝癌干细胞的有氧糖酵解特性及其在肿瘤微环境中的适应性机制

肝癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSCs)是肝癌细胞中少量存在并具有较强的自我更新、增殖和分化能力的细胞,在肝癌发生、转移、复发、耐药性方面起着根本性的作用。肿瘤细胞的代谢以及生存机制一直是近年来的研究热点。LCSCs相比于非肝癌干细胞具有更强的糖酵解能力和对肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的适应能力。本文介绍了LCSCs的特点、糖酵解特性以及其在TME中的适应性机制,为后续应用LCSCs实施精准治疗提供新思路。

糖酵解与T细胞分化

静止的T细胞和活化的T细胞之间的功能和表型特征的差异是由不同的代谢需求所支持的。T细胞活化以后。葡萄糖是其关键的代谢物以及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）产生的主要底物。有研究表明在缺乏葡萄糖，甚至有可替代的碳源如谷氨酰胺的情况下，T细胞的存活和增殖仍然会受损。活化后的T细胞体积会变大，通过磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）／丝氨酸．苏氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Akt）／雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，mTOR）通路，从氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）过渡到糖酵解即Warburg效应，从而提高葡萄糖和氨基酸的利用率。文章重点讨论T细胞在分化过程中如何选择相应的代谢通路，并总结了糖酵解在T细胞分化过程中的相关机制，为今后寻找治疗免疫性相关疾病的新靶点提供了思路。