米氮平生物等效性预试验餐前不等效、餐后等效的析因分析

目的 评价两种米氮平片在中国健康受试者的生物等效性和安全性。方法 用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定空腹及餐后条件下口服米氮平片后受试者血浆中药物浓度,计算两种条件下药物代谢动力学参数,并进行生物等效性评价。结果 用非房室模型计算药代动力学参数,空腹组米氮平受试制剂/参比制剂血浆中C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)主要药代动力学参数几何均数比分别为127.85%、113.03%、113.18%,其90%置信区间(90%CI)分别为108.42%~150.75%、105.96%~120.57%、106.03%~120.81%,C_(max)的90%CI没有完全落在80.00%~125.00%而不等效;餐后组米氮平受试制剂/参比制剂血浆中C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)主要药代动力学参数几何均数比分别为95.48%、99.71%、99.74%,其90%CI分别为83.01%~109.84%、92.65%~107.31%、92.36%~107.70%;90%CI均完全落在80.00%~125.00%。结论 受试制剂米氮平片具有餐后生物等效,空腹不等效特点,需要从药物制剂、药物代谢动力学和加强受试者管理等方面析因优化,实现与参比制剂的等效性。

复方缬沙坦片生物不等效性原因分析

对复方缬沙坦片的人体生物等效性进行评价,并探讨生物不等效的原因。36名健康男性受试者随机分组,于2个周期交叉服用受试制剂和参比制剂,采用LC-MS/MS法同时测定血浆样品中缬沙坦和氢氯噻嗪浓度,计算药动学参数及受试制剂与参比制剂的平均相对生物利用度,采用(1-2α)置信区间法评价两种制剂的生物等效性。采用溶出仪和UPLC-UV法考察受试制剂和参比制剂在4种介质中的体外溶出曲线,并采用相似因子f2来考察其相似性。受试制剂中缬沙坦的平均相对生物利用度F0-t和F0-∞分别为(139.4±65.2)%和(137.5±61.2)%。受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别经过对数转换后进行(1-2α)置信区间检验,判定两种制剂所含缬沙坦生物不等效。多种条件下体外溶出试验表明两种制剂相比,在pH 1.2的盐酸溶液中缬沙坦的溶出曲线有很大差异。在酸性介质中受试制剂缬沙坦的溶出曲线与参比制剂不一致可能是导致该制剂生物不等效的关键因素。