兽用化学药品血药浓度法生物等效性试验注册资料技术评审要点及常见问题

生物等效性试验作为兽药获批上市的关键试验,其研究过程和技术评审都要遵循特定的法规和指导原则。以药动学参数为终点的血药浓度法生物等效性试验是目前普遍采用的研究方法,适用于药物活性成分吸收进入体循环具有全身作用的剂型(大多数内服剂型和特殊注射剂)。本文根据生物等效性定义、相关法规和指导原则,结合近年来新兽药注册资料,对血药浓度法生物等效性试验资料的技术评审要点及常见问题进行梳理,旨在为新兽药的研发和注册提供参考。

药物生物等效性临床试验中方案偏离的分析与改进

目的 研究药物生物等效性临床试验实施中发生方案偏离的原因,并探讨解决对策,为提高临床试验质量提供依据。方法 以方案偏离的年度分布、发生率和类别为评价指标,分析造成方案偏离现象的原因,并提出解决对策。结果 2018年1月至2022年12月湖州市中心医院共开展生物等效性试验项目27个,发生方案偏离项目23个,共计229例次。发生方案偏离的类别主要为血样采集过程(59.40%)、违反试验流程(33.17%)和生物样本管理(7.43%)。结论 建议组建职业化的临床试验人才队伍,建立完善的质量管理体系;研究人员应持续学习和培训,严格遵循GCP原则及试验方案,减少方案偏离的发生。

口溶膜剂生物等效性试验研究中的受试者管理要点

口溶膜作为一种新型口服给药系统,相较于传统口服片剂,其生物等效性临床研究实施过程面临较大挑战。本文综述在临床研究中,研究者需对受试者行为判定、服药训练及给药主观指标评价等行为进行严格且规范化的管理,以保障临床试验高质量开展。

利伐沙班片在中国健康受试者中的药动学及生物等效性评价

目的:评价利伐沙班片在人体中的生物等效性。方法:空腹和餐后组各入选28例健康受试者,试验采用四周期、完全重复交叉设计,各周期服药剂量为10 mg(受试制剂T或参比制剂R)。采用HPLC-MS/MS测定血样中利伐沙班的浓度。采用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算相关药代动力学(PK)参数,进而评价两制剂是否等效。结果:空腹组T和R两制剂的Cmax分别为(186.57±56.41)、(187.61±50.89)ng/mL;AUC0-t分别为(1 156.21±335.85)、(1 177.59±343.72)h·ng·mL^(-1);AUC0‐∞分别为(1 235.77±384.03)、(1 223.53±392.10)h·ng·mL^(-1)。两制剂的上述三个PK参数几何均值比(GMR)的90%置信区间(CI)分别为90.81%~105.67%,92.83%~103.85%,95.04%~107.13%;个体内变异比率90%CI上限值分别为1.56、1.41、1.73。餐后组T和R两制剂的Cmax分别为(207.81±45.26)、(211.04±36.62)ng/mL;AUC0-t分别为(1 271.26±260.92)、(1 233.23±201.85)h·ng·mL^(-1);AUC0‐∞分别为(1 290.76±264.90)、(1 251.68±203.73)ng·h·mL^(-1)。两制剂的上述三个PK参数GMR 90%CI分别为92.82%~102.28%,97.68%~106.68%,97.71%~106.68%;个体内变异比率90%CI上限值分别为1.76、1.47、1.47。结论:两种利伐沙班片在人体内生物等效。

皮肤外用半固体制剂生物等效性试验的常见问题与关注点

目的减少皮肤外用半固体制剂在生物等效性(BE)试验中不必要的偏差,使试验过程更规范、严谨。方法查阅相关文献中皮肤外用半固体制剂在BE试验中的要求,并结合试验中心的试验经验,总结BE试验在试验方案审核期、启动期、试验期、试验结束期可能产生的问题,并提出相应的质量控制措施。结果与结论应重点关注药物储存、给药过程及受试者管理的注意事项,在易产生问题的关键节点做好质量控制或演练,能帮助研究者更规范、严谨地完成皮肤外用半固体制剂的BE试验。

奥美拉唑肠溶胶囊的人体相对生物利用度与生物等效性研究

目的建立测定血浆奥美拉唑浓度的高效液相色谱(HPLC)法,研究奥美拉唑肠溶胶囊的相对生物利用度及其生物等效性。方法按两制剂双周期自身对照交叉试验设计,男性健康志愿者20例,分别单剂量口服2种国产奥美拉唑肠溶胶囊,用HPLC法测定血药浓度,计算药动学参数,并评价两种制剂的生物等效性。结果口服奥美拉唑肠溶胶囊参比制剂及受试制剂40 mg后的主要药动学参数:峰浓度(Cmax)分别为(906.01±589.55)和(875.87±662.95)ng.mL-1;达峰时间(tmax)分别为(2.21±0.88)和(2.07±0.87)h;血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-12)分别为(1 778.70±1 164.11)和(1 834.25±1 342.25)ng.h.mL-1;半衰期(t1/2Ke)分别为(0.96±0.25)和(0.85±0.18)h。受试制剂对参比制剂平均相对生物利用度F为(104.02±13.60)%。结论该两种奥美拉唑胶囊生物等效。

生物利用度—生物等效性评价方法概述

本文概括介绍了生物等效性评价形成的历史、评价方法和试验设计等方面的内容,并提出对群体生物等效性和个体生物等效性评价的必要性。

生物利用度等效性检验的对数值直接计算法

目的与方法根据交叉配对设计两组例数相等的特点 ,提出一种能用原始数据 ,直接进行生物利用度对数值等效性检验的简捷计算法。结果与结论本法与正规计算法(先用方差分析算出残余误差 ,再做双向单侧T检验)在数学上等价 ,计算结果完全一致。

奥美拉唑肠溶胶囊人体相对生物利用度与生物等效性研究

目的建立一种灵敏、准确的高效液相色谱紫外检测法(HPLC-UV),研究奥美拉唑肠溶胶囊受试制剂与参比制剂人体生物等效性及生物利用度。方法20例健康男性受试者随机交叉实验,分别单剂量口服受试制剂和参比制剂奥美拉唑肠溶胶囊40 mg,采用高效液相色谱紫外检测法测定血浆奥美拉唑浓度,采用DAS2.0程序进行药动学参数计算。结果受试制剂和参比制剂Cmax分别为(1 176.26±622.48)和(1 278.19±733.30)ng.mL-1,AUC0→t分别为(3 514.80±3 353.86)和(3 800.49±3 566.14)ng.mL-1.h,AUC0→∞分别为(3 696.12±3 667.41)和(4 017.86±3 925.34)ng.mL-1.h,tmax分别为(2.65±0.93)和(2.45±0.94)h,各参数间比较均差异无显著性(均P>0.05)。结论两种制剂具有生物等效性。

左氧氟沙星片生物等效性试验豁免的考虑

左氧氟沙星片是仿制药申报和一致性评价的热门品种。本文就左氧氟沙星片生物等效性试验豁免的政策法规以及指导原则进行了论述,总结了不同规格的左氧氟沙星片生物等效性试验豁免的技术要求,旨在为研究单位提供更好的研发和申报思路。

雾化吸入布地奈德混悬液在中国健康成年试验参与者的生物等效性研究

目的:评价空腹状态下单剂量雾化吸入布地奈德混悬液受试制剂和参比制剂在中国健康成年试验参与者中的生物等效性和安全性。方法:采用单中心、随机、开放、四周期、两序列、完全重复交叉设计,40例试验参与者被随机分为TRTR序列组和RTRT序列组,每周期单次空腹经口雾化吸入受试制剂或参比制剂2 mL∶0.5 mg,用经方法学验证的液相色谱串联质谱分析方法测定血浆中布地奈德的浓度,Phoenix WinNonlin(8.3.1)软件非房室模型分析方法对血浆中布地奈德的药代动力学(PK)参数进行分析,评价两种制剂的生物等效性;记录给药后至随访结束的所有不良事件。结果:试验参与者空腹吸入受试制剂和参比制剂后,血浆中布地奈德的主要PK参数如下:C_(max)分别为(1210±693)和(1020±494)pg·mL^(-1);AUC_(0~t)分别为(1660±546)和(1530±477)h·pg·mL^(-1);AUC_(0~∞)分别为(1710±554)和(1580±486)h·pg·mL^(-1);t_(max)分别为0.08(0.08,0.75)和0.08(0.08,0.50)h;t_(1/2)分别为(3.57±1.26)和(3.31±0.98)h。受试制剂和参比制剂C_(max)、AUC_(0~t)和AUC_(0~∞)的几何均值比值的90%置信区间分别为104.75%~121.07%、104.93%~111.38%和104.89%~111.22%(均在80.00%~125.00%范围内),不良事件发生率为5.0%。结论:在空腹条件下,雾化吸入布地奈德混悬剂受试制剂和参比制剂具有生物等效性,安全性良好。

两周期交叉试验设计在高变异药物生物等效性预试验中的风险分析

本文使用一组已通过生物等效性正式试验的高变异药物研究数据,进行上百次模拟生物等效性预试验,统计主要药代动力学参数(Cmax、AUC)的几何平均值和个体内变异系数的概率,据此推测高变异药物生物等效性预试验通过的概率。结果显示,主要药代动力学参数的几何均值具有较大的随机性和不确定性,个体内变异系数受个体受试者数据影响较大。采用两周期交叉试验设计开展生物等效性预试验不能有效地指导高变异药物制剂处方工艺开发及生物等效性正式试验。

盐酸西替利嗪片人体生物等效性试验

目的评价健康受试者空腹和餐后条件下单剂量服用盐酸西替利嗪片受试制剂和参比制剂是否具有生物等效性。方法采用随机、开放、单剂量、自身交叉设计,液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定健康受试者空腹或餐后给药后血浆中西替利嗪的药物浓度,使用Phoenix WinNonlin 8.0软件计算药动学参数,使用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果空腹BE试验:24名健康受试者分别单次空腹服用受试制剂和参比制剂10 mg后,C max、AUC 0~t、AUC 0~∞几何均数的比值分别为100.18%、96.37%、96.00%,其90%置信区间分别为95.72%~14.84%、92.37%~100.55%、91.77%~100.42%,均落在等效区间80.00%~125.00%之间;餐后BE试验:22名健康受试者分别单次餐后服用受试制剂和参比制剂10 mg后,C max、AUC 0~t、AUC 0~∞几何均数的比值分别为103.98%、102.19%、101.58%,其90%置信区间分别为98.31%~109.97%、98.33%~106.20%、98.07%~105.20%,均落在等效区间80.00%~125.00%之间。结论两种制剂对于空腹和餐后条件下的健康成年受试者具有生物等效性。

氟桂利嗪胶囊剂的人体生物等效性研究

２０名健康男性志愿者按双周期交叉口服单剂量２０ｍｇ国产待测氟桂利嗪胶囊剂和对照氟桂利嗪胶囊剂两种制剂，分别于服药前及服药后０．５，ｌ，１．５，２，２．５，３，４，６，８，１２，２４ｈ采集血样。用ＨＰＬＣ－荧光法测定血清中氟桂利嗪的浓度，并对试验数据进行统计处理。试验结果表明，单剂量口服国产待测及参比氟桂利嗪胶囊剂的Ｃｍａｘ分别为５４．７５±１４．５２μｇ·Ｌ^（－１）和 ５２．２０±１３．０４μｇ·Ｌ^（－１）；ｔｍａｘ分别为２．４０±０．４５ ｈ和 ２．３３±０．４４ｈ； ＡＵＣ_（０－２４）。分别为２５６·５６±４２·３２μｇ·ｈ·Ｌ^（－１）和２４８·８１±３７．４３μｇ·ｈ·Ｌ^（－１）； ＡＵＣ_（０－∞）分别为２９５．８７±４５．６２μｇ·ｈ·Ｌ^（－１）和 ２６７．４８±４０．１０μｇ·ｈ·Ｌ^（－１）；国产氟桂利嗪胶囊剂的相对生物利用度为１０３．２９±９．３６％。利用３ｐ９７处理数据对国产待测胶囊剂及参比氟桂利嗪胶囊剂的生物等效性进行评价，结果表明国产胶囊剂与参比氟桂利嗪胶囊剂具有生物等效性。

盐酸氟桂利嗪片人体生物等效性研究

目的 :12名健康受试者随机自身交叉口服20mg盐酸氟桂利嗪片和孚瑞尔进行药代动力学和生物等效性研究。方法 :采用高效液相色谱荧光检测法 ,测定血浆中盐酸氟桂利嗪的浓度。结果 :经3p97生物利用度计算程序处理拟合 ,得盐酸氟桂利嗪片和孚瑞尔AUC0～∞ 分别为 (328 15±24 52) μg/ (h·L)和 (351 93±35 86) μg/ (h·L) ,Cmax 分别为 (39 41±5 67) μg/L和 (39 89±3 39) μg/L ,Tmax 分别为 (2 56±0 57)h和 (2 64±0 52)h ,经配对t检验 ,两者的主要药动学参数均无显著性差异 (P>0 05)。采用梯形法计算的盐酸氟桂利嗪片和孚瑞尔的AUC0～t 分别为 (360 40±23 50) μg/(h·L)和 (377 81±28 59) μg/(h·L)。结论 :经方差分析和双单侧检验 ,结果表明 ,两者具有生物等效性 ,盐酸氟桂利嗪片剂的相对生物利用度为 (95 7±6 6) %。

国产与进口氨磺必利片在健康人体的药代动力学和生物等效性

目的评价国产和进口氨磺必利片(抗精神病药)在中国健康人体的药代动力学及生物等效性。方法20名健康受试者按体质量配对后,随机分为2组,单剂2周期交叉口服氨磺必利试验制剂和参比制剂200 mg,取肘静脉血4mL,用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中氨磺必利浓度。用DAS 2.0软件计算药代动力学参数和相对生物利用度,评价其生物等效性。结果氨磺必利片试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数:AUC0-48分别为(3.01±0.86),(2.94±0.88)μg.h.mL-1,Cmax分别为(392.19±135.35),(419.84±154.25)ng.mL-1,t1/2分别为(9.42±3.02),(8.89±3.05)h,tmax分别为(3.70±0.80),(3.80±0.77)h,试验制剂氨磺必利片相对生物利用度F为(104.00±17.10)%。结论国产与进口氨磺必利片具有生物等效性。

反向高效液相色谱法测定盐酸伊托必利颗粒血药浓度及其人体药动学和生物等效性分析

目的 :测定人血浆中盐酸伊托必利颗粒的血药浓度并对其在健康人体内的药代动力学及生物等效性进行分析。方法 :采用反相高效液相色谱法(RP HPLC)测定 2 0名男性健康志愿者单剂量口服10 0mg盐酸伊托必利颗粒剂 (受试药 )和盐酸伊托必利片 (参比药 )后 ,血浆中伊托必利浓度变化情况 ,用 3P97程序进行药代动力学分析。结果 :测得受试药和参比药Cmax 分别为 5 94 .8± 15 2 .3和 6 2 8.6±2 6 1.4 μg·L-1,Tmax分别为 0 .76 6± 0 .2 13和 0 .90 0±0 .392h ,T1 2ke分别为 3.2 1± 0 .86和 3.4 9± 0 .77h ,AUC0 -15分别为 2 2 6 6 .0± 1340 .9和 2 339.4±1831.7μg·L-1·h-1,AUC0 -∞ 分别为 2 4 72 .1± 180 0 .3和 2 4 96 .9± 195 2 .3μg·L-1·h-1。结论 :盐酸伊托必利颗粒的相对生物利用度为 10 6 .9%± 2 7.3% ;选择Cmax、AUC0 -15和AUC0 -∞ 进行三因素方差分析与双单侧t检验 ,结果表明受试药与参比药具有生物等效性。

盐酸氟桂利嗪胶囊在健康人体中的药动学和生物等效性研究

目的建立HPLC-MS/MS法测定人血浆中氟桂利嗪的浓度,研究其在人体内的药物动力学行为,并评价其生物等效性。方法采用随机双周期交叉对照试验设计,20名男性健康志愿者分别单剂量口服含20 mg氟桂利嗪的受试制剂和参比制剂后,用HPLC-MS/MS法测定血浆中药物浓度,并利用DAS软件进行药动学参数计算和2种制剂的生物等效性评价。结果受试制剂和参比制剂的主要药物动力学参数:tmax分别为(2.43±0.75)和(2.40±0.77)h,Cmax分别为(56.9±18.5)和(54.8±18.9)μg.L-1,t1/2分别为(6.68±1.74)和(5.99±1.77)h,采用梯形法计算,AUC0-t分别为(382±134)和(405±151)μg.h.L-1,AUC0-∞分别为(417±149)和(436±167)μg.h.mL-1,以AUC0-t计算,氟桂利嗪的相对生物利用度平均为(96.9±16.9)%。结论建立的分析方法快速准确、专属性强,测得的数据可靠,2种制剂在体内生物等效。

盐酸西替利嗪咀嚼片生物等效性研究

目的研究盐酸西替利嗪咀嚼片人体相对生物利用度,并评价其生物等效性。方法采用两周期自身对照交叉试验设计,单剂量口服给药,高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)法测定血浆盐酸西替利嗪浓度,DAS2.0软件处理血药浓度数据并计算参数,评价生物等效性。结果单剂量口服受试制剂盐酸西替利嗪咀嚼片和参比制剂盐酸西替利嗪片20 mg,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0→t)分别为(5.814±1.454),(5.802±1.028)μg.mL-1.h;AUC0→∞分别(6.358±1.617),(6.236±1.186)μg.mL-1.h;Cmax分别为(0.749±0.149),(0.716±0.153)μg.mL-1;tmax分别为(0.819±0.391)和(1.000±0.429)h;t1/2分别为(7.332±0.199)和(7.375±1.420)h;相对生物利用度(99.9±17.5)%。结论所建立的血浆盐酸西替利嗪浓度检测方法可满足相对生物利用度试验方法学要求,受试制剂与参比制剂生物等效。

生物等效性试验不良事件分析及风险防范措施效果评价

目的加强对生物等效性试验安全性的认识及监管,降低不良事件发生率,提高药物临床试验质量。方法收集2019年1月—6月的本院1期临床研究室完成的3项生物等效性试验项目,对项目总结/统计报告中的不良反应/事件进行汇总,分析试验中不良事件发生率及其相关影响因素,探讨生物等效性试验的风险管理,加强对临床试验安全性的认识及监管,制订并采取相应的风险防范措施,并对实施6个月后的效果进行评价。结果 3项生物等效性试验风险防范措施前的不良事件发生率为48.98%,实施后不良事件发生率为28.57%,不良事件发生率显著下降(P<0.01)。结论应在生物等效性试验的各个环节实施针对性风险防范措施,加强风险管理,减少不良事件的发生,保护受试者的安全,从而提高药物临床试验质量。