生物大分子晶体学在药物发现中的应用

随着结构生物学自动化程度的提高,通过这一学科提供的详细结构信息在药物发现中得到广泛应用。基于同步辐射的生物大分子X射线晶体学已经被证明是一种结构解析的有力工具,结合药物研发模式的发展,尤其是基于片段的药物研发,使得晶体学结构解析也成为一项筛选技术。该技术能够提供靶标蛋白与小分子片段复合物的结构信息,从而为获得更高的研发效率提供结构基础。文章结合研发模式的进展,具体实例综述了生物大分子X射线晶体学在药物研发中的应用进展。同步辐射装置上的大分子晶体学线站是主要的生物大分子晶体数据采集和结构解析的平台,文章简单介绍了上海光源多条晶体学光束线站性能,晶体学实验步骤,并介绍了自行开发的Aquarium自动处理系统,利用该系统不仅可大幅度提高晶体结构解析的速度,而且由于自动化程度高,极大地降低了晶体学结构解析的技术门槛。文章结合近年来的成功案例进一步说明了基于生物大分子晶体学结构研究技术在药物研发中发挥着越来越重要的作用。

基于NSGA-Ⅱ的晶体学光束线多目标自动优化

由光束线状态决定的光束质量很大程度上影响着生物大分子晶体学的实验结果,目前上海光源晶体学线站的调光工作是由线站工作人员手动完成,费时费力。上海光源衍射线站采用差分进化算法实现了光束线样品点处光通量的单目标自动优化,但该方案仍然存在一定的局限性。为了进一步完善光束线自动优化方案和提高实验用户的束线机时使用效率,使用Python语言设计开发了基于带精英策略的非支配排序的遗传算法(Non Dominated Sorting Genetic Algorithm-Ⅱ,NSGA-Ⅱ)的多目标优化程序,实现了线站调光自动化技术升级。将该技术应用于上海光源BL10U2线站,以其次级光源点的光束位置和光通量为优化目标,可获得Pareto最优解集,并能从解集中根据实验需要自主选取合适的解。测试结果表明:相较于上海光源已有的自动优化方案,该多目标自动优化程序保证了光束线光束位置和光通量优化在30 min以内完成,进一步提高光束线自动优化效率和水平。

科学家破译“组蛋白密码”识别新机制

据2014年3月18日《中国科学报》报道，清华大学医学院基础医学系和结构生物学中心李海涛课题组利用上海光源生物大分子晶体学线站，在原子水平上精细阐释了一种肿瘤抑制因子ZMYNDll利用其串联“Bromo-ZnF-PWWP”结构域识别组蛋白变体H3．3K36me3修饰的分子机制，其中，ZMYNDll通过识别组蛋白H3．3K36me3修饰，在转录延伸水平抑制肿瘤发生相关基因的过度表达，进而抑制肿瘤发生。相关成果分别在线发表于《自然》和《基因与发育》杂志。

《自然》《基因与发育》:科学家破译"组蛋白密码"识别新机制

清华大学医学院基础医学系和结构生物学中心李海涛课题组利用上海光源生物大分子晶体学线站，从结构生物学角度解析组蛋白甲基化修饰识别新机制，进一步揭开了错综复杂的表观遗传调控的神秘面纱。相关成果近期分别在线发表于《自然》和《基因与发育》杂志。

上海光源用户发现肌动蛋白7a突变如何导致先天性失聪失明

上海光源用户香港科技大学生命科学部讲座教授张明杰及他的研究团队对肌动蛋白7a的突变如何导致先天性失聪失明进行了研究。他们利用在上海光源生物大分子晶体学线站BL17U采集的晶体X光衍射数据，

上海光源用户发现蛋白质复合物催化RNA核糖甲基化的结构机理

北京生命科学所叶克穷实验室利用在上海光源生物大分子晶体学线站（BL17U）采集的晶体X光衍射数据．解析了一个加载了底物的完整C／DRNA蛋白质复合物的3．15埃晶体结构。该结构首次显示了这个复杂分子机器的整体组装方式，为“单体”模型提供了直接的证据。

清华大学李海涛研究团队发现新型乙酰化组蛋白“阅读器”

发现新型组蛋白修饰阅读器一直是表观遗传学领域的研究热点。清华大学医学院基础医学系和结构生物学中心李海涛研究团队利用上海光源生物大分子晶体学线站，解析了2.3埃分辨率的AF9蛋白YEATS结构域与组蛋白H3K9ac修饰多肽复合物的晶体结构，阐释了该结构域特异识别组蛋白乙酰化修饰的分子机制。研究发现，该结构代表了一种全新折叠类型的组蛋白阅读器。相关研究成果已在国际学术期刊《细胞》上发表。