大鼠脊髓辐射半生物效应剂量的探索

颈部脊髓的半生物效应剂量(top-μp dose)为16Gy时,在放射后24h或6周应用半生物效应剂量,其生物效应无显著性差异。提示细胞亚致死性损伤修复于放射后24h内完成,放射后6周内无细胞的增殖。若在临床相关剂量即每次2Gy照射时,半生物效应剂量的应用会导致生物效应的下降。作者对其产生的可能原因进行了探讨。

胸部肿瘤适形和调强常规分割放疗脊髓生物效应剂量研究

目的探讨对常规分割模式下胸部肿瘤适形和调强放疗技术进行脊髓生物效应剂量(BED)评估的必要性和可行性。方法选取2016年5月16日至2016年12月31日于唐山市人民医院放化疗科收治的胸部肿瘤患者30例,应用医诺RTIS治疗计划评估模块对所有患者的治疗计划进行评估,并进行物理剂量(PhD)和BED的比较。依据线性二次方程(L-Q模型)计算2.0Gy照射1次和30次时脊髓在不同剂量曲线的PhD和RED。组间比较采用t检验。结果脊髓的RED曲线位于PhD曲线左侧,计划靶体积(PTV)的BED曲线位于PhD曲线右侧。30例患者的治疗计划中,脊髓的最小、最大、平均PhD与BED分别为(80.41±274.75)、(3398.00±1200.95)、(1265.79±762.49)cGy和(74.71±249.34)、(3118.93±1181.96)、(1181.44±742.18)cGy,差异均有统计学意义(t=0.826、6.143、5.234,P<0.05);PTV的最小、最大、平均PhD和BED分别为(3615.51±1566.10)、(5505.26±1731.64)、(4984.33±1615.59)cGy和(3500.97±1576.92)、(5672.93±1791.98)、(5047.63±1646.57)cGy,差异均无统计学意义(t=6.953、-2.164、-1.193,均P>0.05)。随着剂量曲线的下降,PhD和BED也随之降低,而且相应剂量曲线的BED较PhD更低。结论从增强靶区控制和脊髓保护的角度,胸部肿瘤精确常规分割放疗有必要进行脊髓的BED评估。

最低预期生物效应剂量法在免疫调节类药物临床起始剂量设计中应用的研究现状

首次临床试验起始剂量的拟定是药物从临床前推进到临床阶段的关键节点。免疫调节类药物因其对机体免疫系统的调控,可引发包括细胞因子风暴、过敏等严重免疫相关毒性。在TGN1412事件发生后,传统的以毒理学终点为基础的临床起始剂量计算在免疫调节类药物中的应用面临很大挑战。本文结合欧洲药品管理局、美国食品药品监督管理局对高风险药物首次临床试验的指南,以及国家药品监督管理局药品审评中心发表的相关电子刊物,总结了最低预期生物效应剂量(minimum expected biological effect dose,MABEL)法出现的背景、发展趋势以及基于MABEL法的临床起始剂量计算考量要素等。最后,以免疫激活药白细胞介素-2和CD3:hEGFRvⅢ双特异性抗体、免疫抑制药CD28单克隆抗体等临床在研药物为案例,介绍了其基于MABEL法的首次人体试验剂量的设计过程,旨在为免疫调节类药物提供重要参考。

先大分割后常规分割放疗联合同期化疗治疗晚期中央型非小细胞肺癌疗效及生物效应剂量探讨

[目的]探讨先大分割后常规分割放疗对晚期中央型非小细胞肺癌(NSCLC)疗效,并对生物效应剂量进行分析评估。[方法]25例晚期中央型NSCLC患者,先行大分割适形调强放疗(A组):3~4Gy/次,每日1次,5次/周,共5~7次(剂量15~28Gy)后改为常规分割,2Gy/次,每日1次,共15~17次(剂量30~34Gy),总疗程4~5周;选取同期25例行常规分割放疗患者(B组):2.00~2.25Gy/次,每日1次,5次/周,共28~30次(总剂量56.0~67.5Gy),总疗程5~6周。联合同期化疗方案相同,均为每周1次多西他赛25mg/m2。观察治疗后A、B两组肺内病灶疗效,1、2年局部复发率、生存率以及急性血液学毒性、放射性肺炎、食管黏膜损伤等不良反应,并分别以BED公式法和TDF查表法计算生物有效剂量BED及EQD2来评估效应剂量与脊髓受量情况。[结果]放疗后3个月,A组和B组病灶有效率分别为80.0%(20/25)和52.0%(13/25)(P=0.037);1年局部复发率分别为48.0%(12/25)和76.0%(19/25)(P=0.041),2年局部复发率分别为72.0%(18/25)和84.0%(21/25)(P=0.306);1年生存率分别为56%(14/25)和44%(11/25),2年生存率分别为24.0%(6/25)和16.0%(4/25)(P=0.496);两组急性血液学毒性,放射性肺、食管损伤发生率差异均无统计学意义。大分割换算成相当于2Gy/次的计算结果,TDF查表法要大于EQD2值法。[结论](1)晚期中央型非小细胞肺癌先大分割后常规分割放疗疗效优于常规分割放疗,不良反应无明显增加,有生物学时间剂量效应优势;(2)重要危及器官如脊髓等的评估,可以将大分割处方剂量以EQD2公式与TDF查表法换算成相当于2Gy/次的计划总剂量后,采取两种算法换算所测得Dmax进行综合评估。

辐射的低剂量生物效应及分子流行病学研究现状

对低剂量辐射效应研究中的主要问题 ,诸如线性无阈假设、辐射致癌危险评价、辐射致癌机理以及辐射旁效应进行了综述 ,并概要介绍了分子流行病学在辐射效应研究中的应用及其研究现状。

广义刺激剂量-生物效应理论、模型和应用

目的:试图从理论上提出广义刺激生物效应多样性的广义刺激剂量生物效应理论,建立统一广义刺激生物效应理论和理论模型,定量描述和解释广义刺激生物效应的多样性。方法:总结提出广义刺激剂量生物效应理论的6个原理,建立统一剂量广义刺激生物效应理论和理论模型。结果:根据广义刺激生物效应多样性的广义刺激剂量生物效应理论,建立了8个广义刺激剂量生物效应方程,可以定量描述和解释广义刺激生物效应的多样性。结论:建立的广义刺激剂量生物效应理论和理论模型,定量描述和解释广义刺激剂量生物效应:一般损伤效应、低剂量兴奋性效应、旁效应和超敏效应等。该理论和理论模型适用于广义刺激:物理因子(辐射等)、化学因子(毒物等)、生物因子(细菌、病毒等)、心理、药物、毒物、信息等刺激剂量生物效应关系,可称为广义刺激剂量生物效应理论和理论模型,具有重要的学术意义和应用价值。

硒的剂量—效应 Weinberg 原理的自由基机制

用硒的细胞免疫和体液免疫效应作为其生物效应的指标，用淋巴细胞及血清中丙二醛（ＭＤＡ）水平指示自由基浓度。结果发现，自由基浓度的倒数对硒浓度的曲线的确与Ｗｅｉｎｂｅｒｇ曲线相一致，并且与硒的免疫效应—硒浓度曲线相一致。不管补硒是在体内还是体外，也不论硒的细胞免疫还是体液免疫效应，这种一致性均存在，并且当外加６０Ｃｏ辐射以诱发产生自由基时，这种一致性仍存在。

射波刀-低分割单次大剂量立体定向放射治疗的最佳执行者

常规放疗模式沿用多年，肿瘤治愈率难以得到大的突破。放疗总剂量与肿瘤预后直接相关，按照放射生物学推断的肿瘤治疗剂量明显高于目前常规放疗模式的放射总剂量。生物有效剂量与局控率和生存率有显著相关性，其提高依赖于单次剂量的提高。短疗程高分次剂量的放射治疗模式主要通过立体定向适形放疗实现。目前立体定向放射治疗装置单次放射剂量提高至4—8Gy，但是治疗精度无法进一步提高。射渡刀在固定方式、实时位置验证、影像引导及动态追踪病灶等方面具有明显的技术优势，单次放射剂量能够提高至15～30Gy，成为短疗程单次高剂量放疗模式的最佳执行者，治疗效果更好。射波刀高分次剂量短疗程放疗模式本身在很多方面有待完善发展。

生物标志物与生物监测

生物标志物与生物监测中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所（１０００５０）黄金祥１９９３年ＷＨＯ出版的１５５号环境卫生基准中，将生物标志物（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）定义为＂几乎包括反映生物系统与环境中化学、物理因素之间相互作用的任何测定＂。美国全国科学...

放疗疗程对鼻咽癌疗效的影响

本文回顾性分析初治鼻咽癌３２０例，以了解放疗全程长短对放疗效果的影响，病例按放疗设计分为四组，放疗全程时间因素按线性平方公式，计入生物学效应剂量（ＢＥＤ）。以１、３年局部复发率和１、３年生存率作为指标比较各组疗效。结果表明：放疗疗效与疗程的延长呈负相关，复发率上升。生存率下降：与各组的ＢＥＤ值呈正相关，ＢＥＤ值高，疗效相对较好，连续组比分段组全疗程时间平均缩短１２天，对于相同ＭＴＭ分期患者，其３年生存率平均提高约１０％，结论是：放疗全程时间长短对放疗疗效有明显影响。

生物制品首次临床试验起始剂量拟定的一般考虑

全新药物从临床前向临床推进的过程中,首次临床试验起始剂量的拟定是一个关键风险控制节点。生物制品与小分子药物存在不同的药理作用特点和毒性风险,在首次临床试验起始剂量的拟定上具有与小分子药物不同的考虑侧重点。重点阐述支持首次临床试验起始剂量拟定所需要的临床前研究信息;根据国内外的指导原则,介绍了基于毒性终点、药理终点、以及PK/PD模型进行起始剂量拟定的方法;通过回顾性分析,发现尽管毒性反应剂量法依然是传统保守的方法,但是对于具有免疫激发作用的生物制品更倾向于采用最低预期生物效应剂量法。研究者应基于药物的特点,采用多种方法拟定首次临床试验起始剂量,选取最合适安全的剂量,并加强与监管机构沟通与交流。

不同分割方式对大鼠全脑照射后脑损伤程度的影响

目的应用生物效应剂量相同的不同分割方式对大鼠全脑照射后,比较大鼠各期脑损伤程度。方法将160只大鼠随机分为空白对照组、单次大剂量组、多次中等剂量组及常规分割组。于照射后1 d取大鼠尾静脉血测单细胞凝胶电泳,每两周称体质量,采用Mickley检查方法和评分系统进行神经行为学评分,观察大鼠照射部位脱毛情况及皮肤反应情况。于照射后1 d,1周,1、3、6月测脑组织匀浆中丙二醛(MDA)值,并于观察点取大脑病理标本,观察神经细胞病理改变。结果照射过程中各组体质量无统计学差异,也无身体旋转反射等异常神经系统体征。大鼠全脑照射可引起周围血淋巴细胞DNA双链断裂,单次大剂量组DNA损伤程度明显重于多次中等剂量组,常规分割组损伤程度最轻。全脑照射后1 d脑组织中MDA开始升高,其中单次大剂量组最高,常规分割组最低。照射后3月,各组MDA值无明显统计学意义。大鼠全脑照射后早期以脑水肿表现为主,晚期损伤程度光学显微镜下无明显区别。结论生物学剂量相同的不同分割方式全脑照射后,早期单次大剂量照射后脑组织反应重于多次中等剂量照射,常规分割照射反应最轻。晚期反应程度无明显差异。

^(252)Cf裂变中子辐照豌豆种子生物学效应的初步研究

以豌豆干种子为研究对象,采用252Cf裂变中子源对其辐照。利用蒙特卡罗(Monte Carlo,MCNP)程序分别模拟了中子及γ射线的输运,计算了不同辐照位置样品的中子吸收剂量和γ射线(光子)吸收剂量。研究了辐照后不同吸收剂量引起的生物学效应,与对照组的比较表明:低吸收剂量(0.239-4.330 Gy)的中子辐照豌豆干种子后,M1代豌豆进入花期的时间延迟,微剂量的中子辐照促使M1代豌豆出苗率升高;中子辐照能够促进M1代豌豆苗期分支增多;适当剂量(0.619 Gy)的中子辐照能够显著提高M1代豌豆的收获量。

单抗诱发性细胞因子释放综合征和体外细胞因子释放实验的研究进展

单克隆抗体引发的细胞因子释放综合征(CRS)具有发病迅速、危害严重、难以预测和控制等特点。近年来,建立可靠的体内动物模型和体外细胞因子释放实验(CRA)预测CRS的发生成为临床前安全性评价的研究热点。该文着重从CRA的适用对象、方法设计考虑因素、方法优化等方面进行综述,为CRA预测平台的优化提供建议。

器官运动对剂量分布的影响

三维适形放疗（3D CRT）和调强适形放疗（IMRT）可以产生高度适合靶区形状的剂量分布，能更好地保护靶区周围正常组织，特别是对于凹形靶区，能够得到比传统照射技术更理想的剂量分布。但是剂量分布的适合度越好，剂量分布受器官组织运动的影响越明显。患者进行分次放疗时，两种形式的器官运动影响靶区剂量分布，一种是同一分次中（intrafraction）的器官运动，如呼吸运动、心脏和血管跳动、胃肠蠕动等；另一种是分次治疗间（interfraction）的器官移位和变形，如消化系统和泌尿系统器官不同的充盈程度、疗程中患者体重的变化等。治疗分次内运动对剂量分布的影响可以分为3种，分别为模糊效应（blurring effect）、相互影响效应（interplay effect）和剂量变形效应（dose deformation）；治疗分次间运动也造成剂量分布的不确定性。器官运动引起的物理剂量分布的改变可能导致生物效应剂量的改变，根据线性二次模型中生物效应剂量与物理剂量的非线性关系，即使总分次的累积剂量不变，各个分次物理剂量的偏差对生物效应剂量也有很大影响。

新药人体首次剂量设计的技术考虑

确定人体首次(first in human,FIH)安全起始剂量是新药研发的关键步骤之一。多国监管机构发布了关于人体首次研究最大推荐起始剂量选择的指导性文件。基于非临床研究未见不良反应剂量(noobserved adverse effect level,NOAEL),以体表积标准化计算人体等效剂量,并根据试验药物特点等给予一定安全系数确定人体首次剂量的方法在药物开发领域广泛应用;基于最小预期生物效应剂量(minimal antici-pated biological effect level,MABEL)的人体首次剂量计算方法,综合了试验药物的PK/PD特性,以经验性总结和合理假设为基础建模和模拟,获得越来越多研发企业和监管机构的关注。本文旨在梳理FIH研究中最大推荐起始剂量(maximum recommended starting dose,MRSD)估算的规则,并以举例介绍常用的FIH剂量估算方法,对各种方法的适用性和优缺点进行讨论,为新药研发和评价提供实用参考。

16例鼻咽癌放疗后脑损伤分析

目的分析鼻咽癌（ＮａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌＣａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＰＣ）放疗后脑损伤的临床特点，放疗剂量与设野方式，早期诊断方法和治疗，以及临床转归，争取提高ＮＰＣ患者生存质量。材料与方法采用核磁共振诊断鼻咽癌单程放疗致放射性颞叶损伤，并使用生物效应剂量（ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｆｅｃｔｉｖｅＤｏｓｅ，ＢＥＤ）和脑耐受量（ＢｒａｉｎＴｏｌｅｒａｎｃｅＵｎｉｔｓ，ＢＴＵ）公式分析射野内脑组织受量，判断出现放射性脑损伤的几率。结果１９８７年８月至１９９３年６月，我院收治鼻咽癌１２０６例，部分经核磁共振检查的患者中发现本院治疗的１４例，外院治疗的２例有放射性颞叶损伤，占我院同期ＮＰＣ各期收治患者的１．２％，本组脑组织受量ＢＴＵ：１２２０～１５５２，ＢＥＤ：１３６Ｇｙ２～１９６Ｇｙ２。中位随诊期５年，最短随诊３年，存活１０例，死亡６例，其中无症状健康存活６例，仅１例死于放射性脑损伤。结论本组ＮＰＣ放疗后脑损伤潜伏期为放疗后１年半至６年，肯定ＭＲＩ为其重要的诊断方法，使用ＢＥＤ、ＢＴＵ公式分析，判断出现放射性脑损伤的几率是较为合理和符合客观的，放射损伤程度与射野内脑组织体积、照射剂量成正比。并强调早期诊断与重视治疗如激?