基于植入式脑机接口的在体生物电子鼻研究进展

气味检测在食品安全控制、环境检测、缉毒、炸药搜索等社会安全防范方面起到重要作用。哺乳动物具有异常高灵敏的嗅觉系统,能检测到空气中极其痕量的气体分子,在缉毒、搜爆、反恐等社会防范方面发挥着重要的作用。本课题组提出了一种新型的基于植入式脑机接口的在体生物电子鼻:利用哺乳动物的嗅上皮作为初级气味感受器,气味信息通过嗅球和嗅皮层修饰处理后,将植入式微电极阵列包埋于嗅球或嗅皮层记录其响应信号,通过对记录到的神经元信号进行分析解码,实现气味检测与识别。本文重点介绍了在体生物电子鼻的原理、组成结构、技术实现、应用等,最后,对该领域的发展趋势进行了展望。

结合磁共振成像和脑机接口的新型在体生物电子鼻的研究

在体生物电子鼻利用了哺乳动物的嗅觉系统,因此具有很高的灵敏度和特异性,但在嗅球中植入电极的过程中其位置主要根据经验确定,因此成功率并不理想。利用锰离子的钙离子相似性和强顺磁性,在10只大鼠单侧鼻腔中滴入锰离子并给予气味刺激,进行磁共振扫描并标记出大鼠嗅球中的对特定气味的响应区域。在该区域中植入微丝阵列电极,记录电生理信号并就行神经信号解码,实验结果表明,受到该特异性气体刺激后,嗅球神经元的电生理信号中LFP信号β波能量增强,spike信号对该气体刺激也会有响应,并且有些通道的spike发放频率变化与刺激气体的浓度有较好的线性关系。此方法对乙酸异戊酯和正丁酸的检测下限分别为0.033和0.007 2μM。第一次利用锰离子增强磁共振辅助定位的生物电子鼻,未来在爆炸物搜索、食品安全等方面都有广阔的前景。

生物电子等排体双环[1.1.1]戊烷(BCP)在药物设计中的应用

随着药物化学和有机化学的发展,越来越多经典的和非经典的生物电子等排体被运用到新药的设计中。近几年来,双环[1.1.1]戊烷基团(BCP)作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体越来越受到药物化学家和有机化学家们的广泛关注。本文综述了BCP在药物设计中的应用,旨在为新药研究人员提供参考。

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性:均三唑-二唑甲硫醚曼尼希碱衍生物

为寻找抗肿瘤氟喹诺酮C-3羧酸等排体的有效优化策略,基于C-3均三唑-二唑甲硫醚(6a^6j)结构特征,在培氟沙星(1)羧基等排体均三唑环上发生氨甲基化反应得新的曼尼希碱目标化合物(7a^7j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了硫醚及其曼尼希碱化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞的生长抑制活性。结果表明,硫醚及其曼尼希碱对3种肿瘤细胞的生长抑制活性不但显著强于母体化合物1,而且曼尼希碱的活性也高于其相应硫醚的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性,显示出了一定的抗肿瘤选择性。

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅲ.均三唑噁二唑甲硫醚衍生物

为寻找由氟喹诺酮抗菌活性到抗肿瘤活性转化的有效途径,用均三唑和噁二唑分别作为培氟沙星C-3羧基的等排体和修饰基,设计合成了10个未见文献报道的双杂环硫醚1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-甲硫基)-4H-[1,2,4]-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮新化合物(7a^7j)。结果显示:对L1210、HL60和CHO 3种肿瘤细胞的体外抑制活性显著高于母体培氟沙星,表明C-3羧基不是抗肿瘤活性所必需的药效团,可被杂环等排体替换,进一步扩展了结构修饰的途径。

生物电子等排原理在药学设计中的应用

生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。本文介绍了生物电子等排体的概念,分类以及常见的生物电子等排原理在药物优化中应用。

甲磺酸加贝酯衍生物的合成及其对蛋白酶活性的抑制

通过生物电子等排原理,以6-胍基己酸盐酸盐为起始原料,与含有酚羟基的不同取代苯甲酸乙酯,经过缩合和酸化反应,设计和合成了甲磺酸加贝酯及其衍生物。同时,考察了这些衍生物与胰蛋白酶相互作用,对胰蛋白酶抑制剂活性进行了初步评价,其TIA值为0.93~1.23 mg/g之间。结果表明:结构中的胍基和酯基对于抑制蛋白酶的活性至关重要,为后续的甲磺酸加贝酯类药物研究提供改造思路,奠定初步工作基础。

选择性毒蕈碱受体激动剂的研究

随着毒蕈碱受体 (M受体 )亚型及能甄别这些受体亚型的化合物的不断发现 ,为寻找新型、高效、选择性高且副作用小的用于治疗阿尔茨海默病的M受体激动剂提供了理论依据。综述选择性M受体激动剂槟榔碱及其衍生物的结构修饰、构效关系以及临床研究新进展 ,其中结构改造主要包括四氢吡啶环的单或双氮杂环取代及以肟醚基、醚基或五元杂环作为生物电子等排体取代酯基。

氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮由抗菌活性向抗肿瘤活性转化的结构修饰方法,基于生物电子等排药物设计原理,用唑杂环作为氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体、硫醚酮缩氨基硫脲为其功能侧链修饰基,设计合成C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a^6g),其结构经元素分析和光谱数据确证。体外抗肿瘤活性结果表明,中间体C-3均三唑硫醚酮(5a^5g)和目标化合物(6a^6g)的活性均强于母体氧氟沙星的活性,其中缩氨基硫脲的活性强于相应硫醚酮的活性,尤其是苯环含硝基和氟原子目标化合物的活性与对照药阿霉素的活性相当。因此,功能缩氨基硫脲链修饰的均三唑作为C-3羧基的等排体有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性V.环丙沙星酰腙的合成及构效关系

为发现转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的策略及其构-效关系,用酰腙作为环丙沙星C3羧基的生物电子等排体,合成了12个未见报道的环丙沙星酰腙(3a^3l)目标化合物。结果显示:体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞的抑制活性显著强于母体,但都低于对照药阿霉素,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性与阿霉素相当。构效关系表明,取代链苯环带吸电子基团的活性强于供电子基团的活性,酰腙还原产物酰肼取代物的活性消失。结果说明酰腙可作为C-3羧基的等排体,酰腙亚胺双键是抗肿瘤活性所必需的药效团部位。

饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物的合成与抗肿瘤活性

为寻找提高氟喹诺酮肿瘤活的有效结构修饰策略,左氧氟沙星(3)的衍生物(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]-喹啉-7(4 H)-酮-6-甲醛(5)与饶丹宁类(2a-2l)通过Claisen-Schmid缩合反应构建了饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物(6a-6l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。体外初步抗细胞增殖活性筛选结果表明,12个新目标化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Hep-3B)、人胰腺癌细胞(Capan-1)和人白血病细胞(HL60)的活性高于母体左氧氟沙星,且对正常细胞Vero表现出较低细胞毒作用。构效关系表明,卤代苯基或饶丹宁或环丙基饶丹宁化合物的活性强于其它取代,尤其环丙基化合物对A549的活性与对照阿霉素相当。因此,饶丹宁甲叉基替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性,发展了氟喹诺酮结构修饰的新途径。

培氟沙星C-3甲叉基绕丹宁衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为进一步寻找抗肿瘤氟喹诺酮分子的构建策略,用α,β-不饱和酮为抗菌氟喹诺酮C-3羧基的生物电子排体、绕丹宁环为其稠合功能修饰基进而构建了氟喹诺酮C-3甲叉基绕丹宁类1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[3-取代-2-硫代噻唑烷-4-酮-5-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮(6a^6l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。初步的体外抗细胞增殖活性筛选结果表明,12个新目标化合物对A549、Hep-3B、HL60 3种肿瘤细胞的活性显著高于母体培氟沙星(1),尤其卤代苯基绕丹宁化合物的活性强于其他取代基,对人非小细胞肺肿瘤细胞A549的活性与对照阿霉素相当,且对正常细胞Vero表现出较低细胞毒作用,显示出较好的选择性。为此,甲叉基绕丹宁替代C-3羧基的衍生物有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。

生物电子等排体二氟甲基在药物化学中的应用及其化学合成方法进展

生物电子等排是药物结构优化中最常见的一种策略,随着药物化学和有机化学的发展,越来越多的经典的和非经典的生物电子等排体被运用到新药的设计中,近几年来,含氟基团作为生物电子等排体越来越受到药物化学家们的重视,本文扼要地综述二氟甲基(CF_(2)H)的理化性质、化学制备方法及其在药物设计中的应用,旨在为新药研究人员提供参考。

人参二醇衍生物的合成及其细胞毒活性研究

目的 制备细胞毒活性更强的人参二醇衍生物。方法 利用生物电子等排原理制备3位氨基-人参二醇,再合成人参二醇3位氨基的肉桂酸类、NO供体类衍生物以及其他类型的人参二醇衍生物18个,其中有12个化合物未见文献报道,其结构均经过^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、质谱确证。这些化合物中的16个化合物用MTS法对人白血病细胞株HL-60、肝癌细胞株SMMC-7721、肺癌细胞株A-549、乳腺癌细胞株MCF-7、结肠癌细胞株SW480等肿瘤细胞株进行细胞毒活性评价。结果 药理活性评价结果显示,化合物6c、7以及7j对5株肿瘤细胞均有较强的抑制活性,特别是化合物7对HL-60与SMMC-7721细胞抑制的IC_(50)值分别为3.41、4.51μmol·L^(-1),显著优于人参二醇的细胞毒活性。结论 7和7j可以作为先导化合物进行更深入的研究。

人工智能的未来与挑战

简述人工智能的发展历程,从人工智能技术与生物技术、电子技术结合研究生物电子体,与脑科学、信息处理技术结合研究大脑信息处理模型,与网络技术、软件技术结合研究网络智能软件,与通讯技术、控制技术结合研究家庭机器人四方面阐述了未来人工智能发展与挑战。

环丙氟喹诺酮C3/C7双腙的合成及抗肿瘤活性

用酰腙及腙分别作为抗菌氟喹诺酮类药物环丙沙星C3羧基和C7哌嗪基的等排体,设计合成了10个未见文献报道的双腙1-环丙基-6-氟-3-(取代苯叉肼酰基)-7-(取代苯叉肼基)-喹啉-4(1H)-酮(3a～3j)新化合物。体外抗肿瘤活性实验发现,双腙化合物对L1210、HL60和CHO 3种肿瘤细胞抑制活性远高于母体环丙沙星。这表明C3羧基和C7哌嗪基不是抗肿瘤活性所必需的药效团,可被其电子等排体取代,进一步扩展了结构修饰的范围。

恩诺沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法用酰腙作为恩诺沙星1C3羧基的生物电子等排体,合成了12个新的恩诺沙星酰腙(3a-3l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物1,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性。结论氟喹诺酮羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,其被酰腙取代可显著提高其抗肿瘤活性。

人工智能的发展现状及其难点问题分析

本文筒述了人工智能的发展历程以及未来人工智能的挑战与难点的设想，从多方面阐述了未来人工智能发展，以及对未来人工智能的设想。

N-甲基环丙沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的:寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法:用酰腙作为N-甲基环丙沙星C-3羧基的生物电子等排体,合成了12个环丙沙星酰腙目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果:酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体环丙沙星。构-效关系表明,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其带羧基和磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性。结论:氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,被酰腙取代可提高其抗肿瘤活性。

氟喹诺酮C-3噁二唑硫乙酰腙的合成及抗肿瘤活性测定

目的:发现氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的有效结构修饰策略。方法:用噁二唑杂环作为环丙沙星C-3羧基的生物电子等排体,硫乙酰腙为其功能修饰侧链,合成10个新氟喹诺酮C-3噁二唑硫乙酰腙目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证,并评价其体外对SMMC-7721、L1210和HL60等3种癌细胞的抗增殖作用。结果:目标物的抗肿瘤活性高于母体化合物,尤其是苯环含有氟原子和硝基的化合物,其抗肿瘤作用与对照阿霉素相当。结论:噁二唑杂环可用于氟喹诺酮C-3羧基的等排体,被功能基侧链修饰有利于提高抗肿瘤活性。