中国古代文学批评中的生物相似性

中国古代文学批评中有一个现象,用对生物的认识来比拟对文学的认识,即生物相似性。这是在以农业文明为主的中国传统文化内部由对自然及生物以及自身的直觉体察而产生的。本文重点分析这一现象并说明其根源。

基于改进相对距离评价生物相似性

目的:探讨基于改进相对距离的生物相似性评价方法。方法:在仅考虑均数差异的传统相对距离基础上加入变异指标构造改进相对距离,通过模拟试验验证利用Bootstrap方法统计分析的一类错误和检验效能。结果:基于传统相对距离利用Bootstrap方法与常规方法表现相当,基于改进相对距离利用Bootstrap方法能有效控制一类错误,并保证较高的检验效能。结论:基于改进相对距离利用Bootstrap方法统计分析可更全面准确地评价生物相似性。

基于生物相似性的船舶压载水监控与处理系统研究

当前船舶航行中使用的压载水引起了海洋生物的迁移,对不同区域的生态环境造成破坏。为了降低船舶压载水对生态环境的破坏,本文基于生物相似性对船舶压载水引入的生物进行统计,并依据港口和船舶的风险因子建立压载水风险评估模型。依据该模型,本文设计了船舶压载水监控系统,并使用电催化/紫外线方法对压载水进行处理。实验结果表明,该系统可以将压载水的风险系数降低90%。

阿达木单抗生物相似性研究的安全性分析

目的比较阿达木单抗生物类似药SCT630与其参照药物(阿达木单抗)在健康受试者中的安全性。方法公开招募中国健康男性受试者为研究对象,以1∶1的比例随机分配到SCT630组(试验组)或阿达木单抗组(对照组)中,分别为受试者单次皮下注射40 mg SCT630或阿达木单抗,并进行70 d的随访,定期进行实验室检查、生命体征监测及心电图、体格检查等,记录不良事件的发生情况并进行严重程度分级,以比较SCT630与阿达木单抗的安全性。结果本研究共纳入146例受试者。治疗中试验组研究对象的药物不良事件(TEAE)发生率与对照组比较,差异均无统计学意义[83.6%(61/73)vs.84.9%(62/73),P=0.820];受试者发生的TEAE的严重程度均为轻度和中度,未发生重度TEAE,其中轻度TEAE发生情况:试验组56例(76.7%)、189例次,对照组57例(78.1%)、192例次;中度TEAE发生情况:试验组5例(6.8%)、5例次,对照组5例(6.8%)、8例次。按照首选术语(PT)分类,对照组与试验组受试者报告最多的TEAE为“血甘油三酯升高”[对照组17例(23.3%),试验组16例(21.9%)],其次为“尿蛋白检出”[对照组16例(21.9%),试验组14例(19.2%)],第3为“血胆红素升高”[对照组8例(11.0%),试验组7例(9.6%)]。2组受试者的临床实验室检查指标、生命体征指标、体格检查指标、心电图检查结果、肿瘤标记物、γ干扰素释放试验分析技术(IGRA)及免疫原性检查指标异常发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。所有实验室检查异常的受试者均随访至痊愈、好转或未知。结论SCT630与原研阿达木单抗在安全性上相似。

EMEA颁布生物相似性药物指南

欧洲药物管理局(EMEA)已颁布有关开发和批准相似生物药物(“生物相似性”产品)的许可证指南草案。二项于2003年采用的现行指南将在此次被修订，给出相似生物产品的性能可比性和生物相似性方面、非临床和临床开发的更详细的指南。

FDA对生物类似药临床药理学生物相似性研究的要求

美国食品药品管理局(FDA)于2016年12月发布了"供企业用支持证明与参照药有生物相似性的临床药理学数据指导原则",说明了对生物类似药临床药理学研究的试验设计和试验方法的要求,特别指出研究中应特别注意的问题。而我国尚无类似的指导原则,介绍FDA该指导原则,希望对我国这方面的研究和监管有益。

相对差异基础上的生物相似性评估标准(英文)

为了检测仿制生物制品与其原研生物制品的相似性,目前主要采用基于相对差异指标的统计方法进行评价。常用的统计推断主要基于双序列(two-sequence)、双周期(two-period)的交叉设计,或者在忽略原研药批次间变异情况下的双臂平行设计。本文采用三臂平行设计(three-arm parallel design),分别测定仿制生物制品与原研生物制品的绝对差异,原研生物制品不同批次间的绝对差异,并通过该两绝对差异之比来评价仿制生物制品与原研生物制品的生物相似性概率(biosimilar probability)。这种基于生物相似性概率的评价标准,在大样本下具有渐进正态的性质,给出了检验的功效和临床试验中样本量的计算公式。本文通过模拟研究和样本量估算,证明了生物相似性概率的统计检验法具有良好的检验效能。

基于GIS与生物气候相似性的西花蓟马在广东的适生性研究

西花蓟马Frankliniella occidentalis(Pergande)是世界性的重要害虫,明确其在广东省的适生区域对该虫的科学监测及防治意义重大。本研究根据西花蓟马的生物学特性,利用气候相似距原理和ArcGIS对西花蓟马在广东省的适生性、寄主分布情况进行了分析,结果表明:西花蓟马在广东省有广泛的适宜分布区,但存在地域性的差异,其中雷州半岛、韶关、清远、河源、梅州、惠州等地区的适生程度相对较高,而珠三角及潮汕地区适生程度较低。有效积温结果表明西花蓟马在广东省一年可发生18～24代。

生物语义相似性在数据仓库中的应用与实现

通过有效手段从整合的异构生物信息资源中获取高质量的生物数据,能够为生物信息的分析和挖掘提供强有力的支持。本文基于B ioDW———一个整合的生物信息数据仓库系统,以Gene Ontology作为语义模型,应用信息的语义相似度计算方法,获取不同基因产物生物特征的相似度;考虑更多的生物结构信息,使相似性的计算更加符合基因产物自身的生物特征。基于信息的语义相似度计算方法与单纯的相似度计算相比,具有扩展性、准确率高等优点,为生物信息的进一步研究奠定了坚实的基础。

直流电场对根际土壤微生物群落的影响及其机理

电场作用下根际土壤微生物群落的变化与利用电场强化植物修复效率密切相关。利用改进的PCR-DGGE方法研究了不同电场条件下根际土壤微生物群落多样性和相似性的变化,分析了直流电场对土壤微生物群落的影响机理。结果表明,电场对根际土壤微生物群落的影响与电场条件有关,合适的电场条件有助于增加土壤微生物群落的多样性,但是电场形式、强度和施加方式不当则会使土壤微生物群落的多样性和结构受到明显影响。电场作用下土壤性质的变化、电场对土壤微生物的迁移作用和致死效应,以及微生物对环境压力的生理响应等是电场影响土壤微生物群落的主要机制。为了避免电场对根际土壤微生物的不利影响,利用电场强化植物修复时需要采用合适的电场条件。

直流电场对根际土壤微生物群落的影响及其机理

电场作用下根际土壤微生物群落的变化与利用电场强化植物修复效率密切相关。文章利用改进的PCR-DGGE（多聚酶链式反应-变性梯度凝胶电泳）方法，研究了不同电场条件下根际土壤微生物群落多样性和相似性的变化，分析了直流电场对土壤微生物群落的影响机理。结果表明，电场对根际土壤微生物群落的影响与电场条件有关，合适的电场条件有助于增加土壤微生物群落的多样性，但是电场形式、强度和施加方式不当则会使土壤微生物群落的多样性和结构受到明显影响。电场作用下土壤性质的变化、电场对土壤微生物的迁移作用和致死效应．以及微生物对环境压力的生理响应等是电场影响土壤微生物群落的主要机制。为了避免电场对根际土壤微生物的不利影响，利用电场强化植物修复时需要采用合适的电场条件。

基于结构深度网络嵌入方法的微生物-疾病关联关系预测

了解微生物-疾病关联不仅可以揭示疾病的发病机理,而且可以促进疾病的诊断和预后。提出一种基于结构深度网络嵌入的方法(NEMDA)来识别潜在的微生物-疾病关联。首先,通过整合人类微生物-疾病关联数据库(human microbe-disease association database,HMDAD)和Disbiome数据库,扩大微生物和疾病的数量以及已知的微生物-疾病关联关系。接着,将结构深度网络嵌入用于提取微生物-疾病二分网络的特征,并且引入微生物功能相似性、微生物相互作用谱相似性和疾病语义相似性、基于症状的疾病相似性,分别作为微生物和疾病的生物学特征。然后,将这3个特征结合构成微生物-疾病对的特征,并使用深度神经网络模型进行预测。最后,通过五折交叉验证和案例分析来评估NEMDA的性能,在五折交叉验证下,NEMDA表现良好,预测性能高于KATZMDA、NCPHMDA、LRLSHMDA、PBHMDA、NTSHMDA和BRWMDA 6种比较方法。哮喘、炎症性肠病和结直肠癌的案例分析结果进一步表明,NEMDA预测性能良好,其是一个有效的预测微生物-疾病关联的工具。

曲妥珠单抗生物类似药临床有效性比对研究设计策略

曲妥珠单抗能特异性阻断人表皮生长因子与人表皮生长因子受体-2结合,达到抑制肿瘤生长的作用。伴随其原研药专利相继在各地到期,众多药物研发企业纷纷开展曲妥珠单抗生物类似药的研发。本文通过总结已发表的10篇曲妥珠单抗生物类似药Ⅲ期临床研究,结合主要国家及地区的生物类似药研发法规要求,归纳了临床试验设计及统计分析要点,旨在为曲妥珠生物类似药临床有效性比对试验提供合理设计策略。

生物类似药研究中相似性的主成分分析评价(英文)

为了评价仿制生物制品(follow-on biologics)的生物类似性,美国食品药品监督管理局(FDA)在2012年2月颁布了3个指导原则草案。在有关"科学考量"(scientific consideration)的指导原则草案中,FDA要求产品的相似性必须在安全性、纯度和有效性等各特征区中具有"证据链完备性"(totality-of-the-evidence)。然而,即使在同一特征区内,也会有各种因素对生物类似性的确证产生不同程度影响。为在生物类似药物的特征区内提供类似性的证据,本研究采用了包括主成分分析(PCA)在内的不同加权分析法进行了类似性的试验分析和比较。并在2×2交叉设计基础上进行了广泛的模拟研究,以对所提出的方法在有限样本条件下的评价性能进行研究。由于在特征区域内也存在不同变量间的相关性,权重主成分分析(PCAweight)评价的把握度最高。该方法可进一步拓展应用于生物类似药物各种特征区域间的生物类似性的"证据链完备性"评价。

贝伐珠单抗生物类似药临床前药代动力学的相似性评价

目的评价生物类似药重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体(recombinant humanized anti vascular endothelial growth factor monoclonal antibody,rhuMab VEGF)ASK-B1202(简称T)及原研药贝伐珠单抗(Avastin,简称R)在食蟹猴体内药代动力学(pharmacokinetic,PK)的相似性。方法选取16只食蟹猴,随机分为2组:供试品(T)及参比品(R)组,每组8只,雌雄各半,分别给药5 mg/kg,于给药前(0 min)及给药后15 min、30 min、1 h、8 h、2 d、4 d、7 d、10 d、14 d、18 d、21 d、28 d和35 d采集血样,ELISA法检测T及R的血药浓度,并进行方法验证。应用WinNonlin软件生物等效模块计算进行T及R的PK参数的相似性评估。结果T与R标准曲线比较,差异无统计学意义(P>0.05),呈现一致的反应性;方法的灵敏度为39.1 ng/mL,定量范围为39.1~5000 ng/mL;方法的精密度、准确度、稀释线性、选择性、平行性、稳定性、重现性良好,特异性强。T及R在食蟹猴体内主要PK统计参数从0至t时间曲线下面积[AUC(0-t)]及达峰浓度(Cmax)差异无统计学意义(P均>0.05);AUC(0-t)及Cmax90%置信区间分别为83.86%~103.53%和84.22%~124.28%。结论T及R在食蟹猴体内PK符合生物等效性(bioequivalence,BE)的判定标准,呈现生物相似性。

高个体差异药物的生物等效性和生物类似性评价(英文)

对于具有较高受试者个体间差异的药物进行生物等效性(BE)和生物类似性评价时,使用通常的双单侧检验(TOST)法既十分困难,甚至也不可能;除非不考虑伦理规范,而进行大样本的人体试验。因此,美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)等监管机构对高个体差异药品的生物等效性评价分别颁布了替代方法。这2个监管机构的替代方法依据相同的原理,但是关键细节略有不同。FDA建议当受试者个体间差异超过30%时,使用"标化均值生物等效性"(scaled-average BE,SABE)评价;该方式使用已有计算机软件通过线性转换来计算等效性的95%上限;并要求采用第2级标准评价:两产品间相关参数的几何均值之比的点评估(point estimate)在0.80到1.25之间。而EMA则建议采用"带扩展限度的平均生物等效性"(average BE with expanding limits,ABEL)进行高个体差异药品的评价;该方式与SABE方式相关,但可以使用简单的双单侧检验方法进行评估;EMA也要求采用相同的第,2级标准评价,且要求这2个标准仅适用于受试者个体间差异不超过50%的情形。这2个机构采用了不同的监管常数(等效性评价指标)。FDA建议的计算指标会使生物等效限不连续,且所需样本量大,并且在CV=30%附近有很高的I型误差。而EMA的评价指标不会产生这种不连续性,I型误差也很低。总之,EMA的评价方法更好。

美国生物类似药的注册审批政策（英文）

生物类似药是继原研生物制品之后进入市场,在安全性、纯度和效价上与原研生物制品具有高度相似性的新药物。欧洲药品管理局(EMA)在生物类似物制品注册审批政策的制定中发挥了引领作用,与此同时世界卫生组织(WHO)为促进全球的协调一致也发布了生物类似药审评指导原则。最近,美国食品药品管理局(FDA)依据美国国会2009年通过的"生物制品价格竞争与创新(Biologics Price Competition and Innovation,BPCI)法案"也被授权审批生物类似药。BPCI法案随后于2010年3月23日生效。为了听取民众对于生物类似药注册审批政策的意见,FDA于2010年11月2—3日举行了一场公众听证会。随后,FDA为了生物类似药的审批,成立了生物类似药审查委员会(BRC)专门负责生物类似药开发相关的科学问题,以及注册审批相关指南的制定。FDA于2012年2月9日颁布了3项生物类似药的指导原则草案(科学目的、关键质量指标、以及问题与解答),这些草案的颁布有2个目的:(1)首先,帮助开发商证明仿制生物类似药的生物相似性,并依据公共健康服务(PHS)法案第351(k)款提交上市申请;(2)其次,充分表达FDA在生物类似药开发与注册审批指导原则制定方面的立场。

美国和欧洲生物类似药的发展（英文）

生物类似药(biosimilars)是与已批准上市的生物制品高度相似的药物,与小分子仿制药物(generics)不同,生物类似药并不是他们参比制品的精确复制品。尽管高度相似,生物类似药在某些方面仍然可能与参比制品不同,生物类似药间也会互不相同。生物制品不仅由于其复杂的性质和生产过程,还由于存在独特的免疫原性和活性的安全隐患,给研发和监管带来了相当大的挑战。欧洲药品管理局和美国食品药品管理局的指导原则建议采用"证据链完备性"(totality-of-evidence)的方法全面覆盖生物类似药物开发的各个步骤,包括分析表征化、结构相似性和功能等效性等的证据。这种"证据链完备性"是生物类似药整个研发过程中其余工作的基石,包括必须的动物试验研究、人体药代动力学/药效学研究,以及至少1个临床研究,以证实生物类似药功效等效,并且免疫原性或安全性风险没有增加。临床研究应选择敏感人群来进行试验,以便发现任何有临床意义的差异。工艺稳定质量恒定的生物类似药的研发需要丰富的经验和专业技能,只有这样才能够确保患者得到良好治疗。

生物类似药证据链完备性的随机系数回归分析法评估(英文)

由于生物制品具有复杂的特征和性质,为评估申请者的生物相似性证据,美国FDA建议使用"基于风险"和"证据链完备性"(totality-of-the-evidence)的方式来评估已递交的全部特征域间的所有可用数据和信息。因此,需要建立一个生物类似性指数,使该指数能将各个具体特征域中的生物相似性整合成为一个跨指标领域的总体指数(global index)。Shein-Chung Chow等人已经在2010年根据受试品-参考品(T-R)与参考品-参考品(R-R)比较研究中重现性概率(reproducibility probability)的概念,提出了一个评估相似性通用的方法,该方法可用于"证据链完备性"的评估。本文提出另外一个生物相似性评价指数,该指数基于配对随机设计下随机系数的线性回归模型,并提供了相应的统计检测步骤。文中用一个数值型实例对所提出的方法进行了证明。

生物类似药证据链完备性的合成P值法评估(英文)

最近几年,许多生物制药/生物技术公司对研发生物类似药物的兴趣越来越强。根据生物类似药物的研发需求,美国药监局(FDA)在2012年颁布了3个相关指导原则草案。FDA在这3个指导原则中表示,对于生物类似药物的注册申请的全部提交资料采用"证据链完备性(totality-of-the-evidence)"的方法来审查,并鼓励研发企业使用"逐步递进法stepwise"来找出与原研产品相比,仿制生物制品在每一工艺步骤中的残余不确定度,进而在后续的研发步骤中设法解决这些残余不确定度。尽管要获得"具有较小不确定度的充足证据链完备性"这样的概念可以理解,但是,如何根据提交的所有注册申请信息客观地评价"证据链完备性",以及如何基于已有信息确定下一步研发步骤的程度和范围仍然是需解决的具体操作问题。本研究探索了费舍尔合成P值的概念(Fisher,1932)在等效性检验设置中的应用,更具体地说,在一个生物类似药物的临床研究中,根据"逐步递进法"和"临床证据完备性"的概念,用它来设计和分析2个生物类似药物的临床相似性。