兽用化学药品血药浓度法生物等效性试验注册资料技术评审要点及常见问题

生物等效性试验作为兽药获批上市的关键试验,其研究过程和技术评审都要遵循特定的法规和指导原则。以药动学参数为终点的血药浓度法生物等效性试验是目前普遍采用的研究方法,适用于药物活性成分吸收进入体循环具有全身作用的剂型(大多数内服剂型和特殊注射剂)。本文根据生物等效性定义、相关法规和指导原则,结合近年来新兽药注册资料,对血药浓度法生物等效性试验资料的技术评审要点及常见问题进行梳理,旨在为新兽药的研发和注册提供参考。

盐酸克林霉素胶囊随机开放两周期两交叉的人体生物等效性试验

目的研究健康人群在空腹和餐后单剂量口服盐酸克林霉素胶囊受试制剂和参比制剂是否具有生物等效性(BE)。方法采用随机、开放、单剂量、单中心、自身交叉设计,液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定健康受试者空腹(n=24)或餐后(n=24)给药后血浆中克林霉素的药物浓度,使用Phoenix WinNonlin软件(Certara USA Inc,7.0)计算药动学参数,使用SAS 9.2软件进行生物等效性评价。结果空腹生物等效性(BE)试验:24名健康受试者分别单次空腹服用克林霉素受试制剂和参比制剂0.15 g后,Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值的比值分别为92.29%,95.32%和95.59%,90%CI分别为84.12%~101.27%,90.14%~100.79%和90.49%~100.98%,均落在等效区间80.00%~125.00%;餐后生物等效性(BE)试验:24名健康受试者分别高脂餐后服用受试制剂和参比制剂0.15 g后,Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值的比值分别为95.79%,100.92%和101.65%,90%CI分别为87.75%~104.56%,93.48%~108.95%和94.09%~109.81%,均落在等效区间80.00%~125.00%。结论两制剂在空腹和餐后条件下,具有生物等效性。

生物等效性试验中常见实验室检查筛选失败原因分析

目的分析生物等效性试验中受试者因实验室检查筛选失败的主要原因,为后续试验中可能采取的针对性措施、提高筛选成功率提供参考。方法汇总首都医科大学宣武医院药学部I期临床研究中心已完成的13项生物等效性试验中参加筛选并已采血的1117例健康受试者,对实验室检查不合格的受试者进行分析,归纳不同检查项目筛选失败的主要原因。结果1117例已采血的受试者中,261例因实验室检查筛选失败,占23.4%。其中血生化检查占52.1%,其次为血常规(19.6%)、尿常规(13.7%)、传染病检查(9.2%)、凝血功能(5.4%)、血妊娠检查(占全部采血女性1.8%)。男性受试者最常见筛选失败原因转氨酶、尿酸升高,女性受试者为血小板升高、贫血。结论通过加强健康宣教,改善生活方式,认真体格检查,有助于提高筛选成功率。

生物等效性试验不良事件分析与管控

目的分析生物等效性(BE)试验不良事件发生原因及管控措施,提高BE试验质量。方法回顾性分析南华大学附属第二医院药物Ⅰ期临床试验病房2017年11月至2019年12月开展的21项BE试验所发生的不良事件,探讨BE试验风险相关因素及管控措施。结果549例受试者中,97例出现不良事件,不良事件发生率为17.7%,在发生的不良事件中,累及系统及器官以各类检查、神经系统疾病、胃肠道系统疾病为主。结论生物等效性试验不良事件的发生与受试者自身情况、环境饮食因素、试验方案的设计以及试验药品密切相关,建议针对各个风险因素实施管控,以提高BE试验质量。

生物等效性试验中受试者病房满意度调查及改进对策研究

目的了解生物等效性试验中受试者对该院Ⅰ期临床试验病房满意度情况,进而探讨并提出进一步改进病房硬件及软件的对策及建议。方法采用自制问卷对2021年1-6月324例到该院Ⅰ期临床试验病房参加过生物等效性试验的受试者进行问卷调查,了解受试者对该病房硬件及软件的满意度。共回收有效问卷316份,问卷回收率为97.5%。运用χ2检验分析比较不同性别、年龄、入住病房时间受试者对该院Ⅰ期临床试验病房满意度的差异。结果不同性别、年龄、入住病房时间受试者对隐私保护、医疗处理、工作人员服务态度满意度比较,不同年龄、入住病房时间受试者对病房环境满意度比较,不同年龄、入住病房时间受试者对病房餐饮情况满意度比较,不同性别、年龄受试者是否继续参加试验比较,差异均无统计学意义(P>0.05);不同性别受试者对病房环境满意度比较,不同性别受试者对餐饮情况满意度比较,不同入住病房时间受试者是否继续参加试验比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论Ⅰ期临床试验病房应从加强硬件建设、增加食谱多样性提升患者满意度;并在试验中对受试者进行分层次管理进而增加受试者依从性,提高临床试验质量。

经口吸入制剂在中国健康受试者生物等效性试验中的安全性分析

目的:探讨无锡市人民医院Ⅰ期临床研究中心开展的经口吸入制剂(OIDPs)生物等效性试验的安全性。方法:收集2017-2022年在无锡人民医院参加20项OIDPs生物等效性试验的482例健康受试者的安全性数据,比较受试制剂和参比制剂发生不良事件(AE)的差异性,以及性别、年龄、作用机制、装置类型对AE的影响。结果:77例受试者(16.0%,77/482)共发生AE 102例次,与试验药物相关AE 87例次,均属于轻、中度,无严重不良事件发生。受试制剂和参比制剂的药物相关AE发生率并无差异,性别、年龄、药物作用机制和装置类型对AE发生也无明显影响。结论:在20项OIDPs生物等效性试验中,健康受试者用药后安全性、耐受性良好,且OIDPs仿制药和原研药的安全性特征基本相似。

生物等效性试验动态现场核查的可行性探讨

生物等效性(BE)试验作为药物临床试验的一种方式,大量应用于我国仿制药一致性评价。随着我国药物临床试验开展数量逐年递增,保证其过程规范性、数据可靠性变得尤为重要。同时,对于监管部门来说,降低试验风险、提高检查效率和质量,是一直以来研究探讨的方向。本文对生物等效性试验动态现场核查的法规基础、优势和困难、核查的关键要点进行梳理,探讨开展生物等效性试验动态现场核查的可行性,并就目前存在的问题与挑战进行展望,提出继续优化药物临床试验的监管建议。

国产马来酸伊索拉定片临床生物等效性试验

目的 评价国产马来酸伊索拉定片 (MIT)的有效性和安全性。方法 采用随机双盲对照试验 ,选用日本产马来酸伊索拉定片 (商品名为盖斯隆 )为对照药 ,共治疗活动性胃溃疡 12 0例 ,其中MIT和盖斯隆分别为 6 0例。结果 MIT溃疡痊愈率为 6 3.3% ,总有效率为 86 .7% ,疼痛缓解率为 96 .1% ;盖斯隆相应为 5 6 .7% ,85 .0 % ,94 .5 % ;MIT和盖斯隆的不良反应发生率分别为 3.2 %和 8.1% ;以上结果经统计学处理 ,两组无明显差异。结论 MIT在药效和不良反应方面与盖斯隆相似 ,是一种疗效确切。

FDA对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药生物等效性试验要求的分析

研究美国食品药品管理局(FDA)对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药如何开展生物等效性试验的要求及相关指导原则,针对该类仿制药物关键质量属性、生物等效性试验的设计、体外鼻胃管对比试验等多个方面对FDA发布的《单项品种的生物等效性指导原则》中相关内容进行详细分析,为企业研发该类仿制药产品及开展相关品种的一致性评价工作及提供借鉴和帮助。

生物等效性试验的实施注意事项及计算简法

生物等效性试验的实施过程中有以下问题值得注意。1试验前题应用以下材料：1．1药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。1．2同类制剂的临床文献．应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。

平均生物等效性试验设计方法评价

目的 比较 6种不同的平均生物等效性试验的设计方法的检验效能与所需的样本含量。方法 采用Monte Carlo方法 ,对不同参数组合下 ,6种设计方法的检验效能或样本含量进行模拟。结果 6种平均生物等效性评价试验的设计方法中 ,以 4× 4交叉设计的效率最高 ,而平行组设计和Balaam设计的效率较低。在相同参数组合下 ,所需的样本含量由少到多的顺序为 :4× 4交叉设计、2× 4交叉设计、2× 3交叉设计、2× 2交叉设计、平行组设计和Balaam设计。结论 对于平均生物等效性而言 ,采用 4× 4交叉设计或 2× 4交叉设计效果较好。

仿制药生物等效性试验志愿者静脉密集采血流程的改进及效果

目的建立仿制药生物等效性试验志愿者密集采血的标准化操作流程。方法设计基于实践经验基础上的静脉采血标准化、高效的操作、管理流程,比较实施前后的效果。结果降低了血标本超窗率、溶血率、缩短了单次采血时间(P<0.05)。结论志愿者静脉密集采血流程的改进提高了工作效率与临床试验质量。

疫情防控新常态下人体生物等效性试验受试者管理探讨

目的:为保证新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情防控常态化下,仿制药人体生物等效性试验的有序开展和试验质量,最大限度的保护受试者和研究者的安全,针对新常态下影响受试者管理的因素进行探讨。方法:以生物等效性试验流程中受试者管理关键环节为切入点,分别对COVID-19疫情防控新常态下受试者的招募、筛选、入住、出院、随访等阶段进行深入探讨。结果与结论:在保障受试者权益与安全的前提下,对COVID-19疫情后开展生物等效性试验受试者的管理流程和细节作出相应调整,从而有效的保证了受试者安全和试验质量,提高了特殊公共卫生事件下生物等效性试验受试者管理的水平。

两种帕罗西汀片剂生物等效性试验中不良事件的比较

目的:比较仿制药与原研药帕罗西汀片剂40mg在生物等效性试验中不良事件的发生情况。方法:通过对仿制药与原研药帕罗西汀片剂40mg在空腹和高脂饮食状态下生物等效性试验的观察,收集并对比分析两种片剂在试验中引发的不良事件。结果:在空腹组发现不良事件21例,其中服用仿制药帕罗西汀片的13例,原研药帕罗西汀片8例。在高脂饮食组发现不良事件15例,其中服用仿制药帕罗西汀片的8例,原研药帕罗西汀片7例。对比两种药物的不良事件发生率,差异无统计学意义(P>0.05)。以上不良事件均为可预期、轻中度、一过性、可耐受,未见有其他临床意义的症状、体征。结论:仿制药帕罗西汀片剂40mg安全性较高,但药物本身不良反应较多,服药后应关注其不良反应。

盐酸洛美沙星眼凝胶临床生物等效性试验

目的:观察3g/L盐酸洛美沙星眼凝胶的临床疗效及安全性。方法:对128例(203眼)细菌性结膜炎和细菌性角膜炎患者采用多中心、随机分组、平行对照试验,观察其主要症状体征消失情况、角膜炎症面积缩小情况、病原菌清除效果和不良反应。试验组(testgroup,TG)65例(103眼),对照组(controlledgroup,CG)63例100眼,分别应用3g/L盐酸洛美沙星眼凝胶和3g/L盐酸洛美沙星滴眼液。结果:①TG治愈率(80.6%)高于CG治愈率(65.0%);②TG(细菌性结膜炎)眼痛异物感消失率和消失时间(83.7%,5.33±2.00d)优于CG(64.1%,6.36±1.50d);TG(细菌性结膜炎)流泪消失率(91.8%)高于CG(75.0%);③记分统计表明:TG(细菌性结膜炎)结膜充血改善(平均下降1.76分)明显优于CG(平均下降1.25分);TG畏光消失情况(平均下降1.24分)好于CG(平均下降0.87分);TG(细菌性结膜炎)分泌物消失情况(平均下降1.64分)好于CG(平均下降1.33分);④其他情况两组间无明显差异。结论:3g/L盐酸洛美沙星眼凝胶治疗眼前段细菌感染安全、有效,对结膜炎症状体征的改善优于滴眼液。

化学仿制药生物等效性试验中常见筛选失败原因分析

目的:分析和总结化学仿制药生物等效性试验中,受试者筛选失败的常见原因。方法:汇总我院已完成的11项化学仿制药生物等效性试验中参加筛选体检的1 293名健康成年受试者的筛选结果,对筛选失败的病例进行分析,归纳筛选失败的主要原因。结果:1 293名受试者中,筛选失败的有702人,筛选失败率为54.29%。受试者筛选失败的原因包括实验室检查异常、生命体征检查异常、辅助检查异常、撤回知情同意、BMI不符合等。筛选失败的主要原因是有临床意义的实验室检查、生命体征检查和辅助检查异常,共约占67.38%;少部分受试者因不良嗜好导致筛选失败。总体筛选失败率与受试者的年龄呈正相关。结论:提高受试者对自身健康的关注度,加强有关临床试验风险和信息的告知,将有助于提高受试者的筛选成功率。

生物等效性试验受试者招募困境与解决方法探讨

受试者招募是生物等效性试验中相互关联且尤为重要的部分,但目前却存在招募工作主要由招募公司/中介完成、招募过程难以监管、某些受试者为获得试验补偿隐瞒试验史、过敏史、病史等问题。产生这些问题的原因包括:社会大众对临床试验的偏见所致的受试者招募困难;生物等效性试验的特殊性等。一方面,消除大众偏见、鼓励临床试验机构自行进行招募工作、出台相关有效政策规范受试者招募过程是解决目前存在问题的有效方式;另一方面,在试验过程中良好的受试者管理可以在保障受试者权益的基础上提升患者依从性,提升受试者参与意愿,减轻受试者招募压力。

生物等效性试验中采血溶血相关因素分析

目的探讨生物等效性试验中影响采血溶血的可能因素。方法选取520例参与生物等效性试验的受试者作为观察对象,共采集19625个血液样本,根据是否溶血将受试者分为溶血组(904例)和非溶血组(18748例),比较2组受试者的年龄、性别、采血季节、试验周期、采血护士工作年限、是否拍打采血部位、静脉穿刺次数、止血带绑扎时间、静脉通畅度、采血管类型、采血方法,并对单因素分析中差异有统计学意义的变量进行logistic多因素回归分析。结果在采集的19652个血液样本共904个样本出现溶血,溶血发生率为4.60%。溶血组和非溶血组采血季节、试验周期、采血护士工作年限、是否拍打采血部位、静脉穿刺次数、止血带绑扎时间、静脉通畅度、采血管类型、采血方法差异有统计学意义(P<0.05)。进一步的logistic回归分析结果显示,冬季采血、四周期、拍打采血部位、多次穿刺、止血带绑扎时间长、静脉不通畅、使用肝素管以及采用注射器经留置针采血是促进溶血发生的独立因素。结论在采血环节,应针对促进溶血的因素采取相应的预防护理措施,防范溶血的发生,从而为生物等效性评价提供合格的样本。

ADaM在仿制药生物等效性试验安全性分析中的应用

目的:将临床数据交换标准协会(Clinical Data Inter-change Standards Consortium,CDISC)标准推广到临床试验中,推动临床试验数据的标准化。方法:结合分析数据模型(Analysis Data Model,ADaM)实施指南以及实际数据的常见问题,介绍分析数据模型ADaM在仿制药的生物等效性试验安全性中的应用。结果:针对不同类型的临床试验数据,根据可能发生的多种情形,生成了符合标准的安全性分析数据集。结论:在我国仿制药不断发展和临床试验数据标准化程度不高的背景下,在临床研究中使用CDISC标准,一方面可以推动临床试验数据的标准化,另一方面可以缩短统计分析的时间,加快药物研发的进程。