视神经脊髓炎样表现的生物素酶缺乏症1例

生物素酶缺乏症(BTD)是一种常染色体隐性遗传病,是由于编码生物素酶的生物素酶基因突变,引起生物素酶活性完全或部分缺乏,导致生物素减少,使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降,致线粒体能量合成障碍,出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现,该病临床表现复杂,个体差异很大,易造成漏诊治、误诊。兰州大学第二医院小儿神经科收治1例11岁男性患儿,主要表现为双上肢无力及双下肢痉挛性瘫痪、视力下降,初步诊断为视神经脊髓炎谱系疾病,予以免疫治疗,疗效欠佳,经血、尿遗传代谢病筛查和基因检测,最终确诊为生物素酶缺乏症,补充生物素酶后患儿症状缓解。生物素酶缺乏症常导致严重神经系统损害,补充生物素治疗能起到良好疗效,因此进行该病早期筛查及早期诊断治疗是改善预后的关键。

疑难病研究—生物素酶缺乏症

报道1例生物素酶缺乏症病例,探讨因生物素酶缺乏症所致的临床特征和诊治方法。3岁男童,因脱发、皮疹6月,进行性肢体无力3个月就诊。运用尿气相色谱质谱联用及干燥血液生物素酶活性测定进行筛查,诊断符合生物素酶缺乏症。经生物素补充治疗,患儿3d后全身情况逐渐好转,1个月后基本恢复正常。生物素酶缺乏症常导致严重皮肤与神经系统损害,早期诊断与治疗是挽救患儿生命的关键。

以喘息、智力运动发育倒退为临床表现的生物素酶缺乏症1例诊疗分析

目的分析生物素酶缺乏症(BTDD)的临床特点和诊疗方法。方法回顾分析1例生物素酶基因变异致BTDD患儿的临床资料,并复习相关文献。结果男性患儿,13月龄,生后8月龄起病,反复出现喘息,大运动发育倒退,顽固性代谢性酸中毒合并代偿性呼吸性碱中毒;尿液有机酸分析提示乳酸、酮体、琥珀酸、延胡索酸、2.3DH2MB、3 meglutarconate、苹果酸增高;生物素酶活性显著减低。全外显子基因检测提示患儿BTD基因c.1493dupT纯合变异,为致病性变异,分别来自表型正常的父母,确诊为BTDD。补充生物素后患儿喘息症状数小时内缓解。结论疑似BTDD者应尽早行血尿串联质谱检测,完善生物素酶活性和基因检测。

生物素酶缺乏症1例

患儿,男,5月2 d,因“纳差3 d,反应差4 h”入院。患儿系第3胎第3产,孕38周+5,剖宫产出生,出生体重2.8 kg,无窒息抢救病史。生后50 d出现抽搐,曾在神经科治疗,诊断为“癫痫”,服用左乙拉西坦及德巴金。目前尚不能抬头,不能抓拿东西。有1哥哥,1个月大时诊断为“癫痫”,1岁2个月大时因抽搐死亡。入院查体:T 36.5℃,P 150次/min,R 20次/min,体重8 kg,BP 127/59 mmHg,营养中等,无发绀,躯干部及双下肢可见皮肤少量脱屑,全身皮肤黏膜无黄染无苍白,无咖啡色素斑及皮下结节,未见皮疹及出血点,浅表淋巴结未触及肿大,头颅五官无畸形,头发稀疏,双侧眼窝无凹陷,前囟0.75 cm×0.75 cm,双侧瞳孔等大等圆约2 mm,对光反射迟钝,角膜浑浊,鼻腔未见异常分泌物,未见鼻翼煽动,呼吸对称,未见三凹征,双肺呼吸音粗,可闻及痰鸣音,心腹查体未见异常,四肢脊柱无畸形,对疼痛刺激无反应,四肢肌张力低下,病理反射未引出。CRT 1S。初步诊断:(1)反应差查因:颅内感染?代谢性疾病?(2)癫痫。入院查血气分析:pH 7.07,PO2 254 mmHg,PCO2 23 mmHg,BE 22.3,HCO3 6.5 mmol/L,乳酸8.1 mmol/L,血浆氨80μmol/L。尿酮体3+。血糖3.9 mmol/L.心肝肾功、电解质未见异常。脑脊液常规、生化正常。即予碳酸氢钠纠酸,气管插管呼吸机辅助呼吸,入院第2天复查血气:pH 7.43,PO2 92 mmHg,PCO2 33 mmHg,BE 1.7,HCO3 21.9 mmol/L,乳酸7.7 mmol/L。经补液纠酸维持水电解质平衡,补充左卡尼丁,维生素B族等,入院第4天乳酸下降至1.9 mmol/L,入院第6天撤除呼吸机,患儿呈嗜睡状。入院第7天,尿酮体阴性。血串联质谱提示3羟基异戊酰肉碱显著增高,丙酰肉碱增高。尿气相色谱/质谱提示3羟基丙酸、3羟基异戊酸、甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高。乳酸、丙酮酸、2羟基丁酸及3羟基丁酸增高。头颅MRI平扫+增强:DWI两侧内囊后肢异常信号,额颞部蛛网膜下腔增宽,余颅脑MRI平扫及增强未见异常。于口服生物素,服药48 h左右患儿反应明显好转,可哭闹。予带药出院。基因检测提示基因BTD c.637delC(p.H213Tfs*51)。

以皮疹和酸中毒为表现的生物素酶缺乏1例并文献复习

目的探讨生物素酶缺乏症的临床特点、发病机制及诊治,以提高此病的认识。方法分析1例生物素酶缺乏的临床特点和实验室检查结果,并复习相关文献。结果当临床上患儿出现肌力下降、共济失调、惊厥等神经系统改变,或皮炎、听力或视力减退、代谢性酸中毒时,应考虑生物素酶缺乏症的可能,并及时对本病进行筛查。

脑脊髓病样表现的生物素酶缺乏症1例报告并文献复习

目的探讨脑脊髓病样表现的生物素酶(BTD)缺乏症的诊断和治疗。方法回顾分析1例BTD缺乏症患儿的临床资料,并分析相关文献。结果患儿,男,6岁,入院前3个月进行性双下肢痉挛性瘫痪;既往在3岁感冒后出现类似情况;平时手易脱皮,有口角炎。外院检查示视听诱发电位异常。入院后查脑脊液正常,头颅磁共振成像(MRI)示双侧枕叶、基底节区多发点片状稍长T1长T2异常信号;入院后出现延髓麻痹表现,给予气管插管呼吸机辅助通气。尿气相色谱-质谱(GC/MS)分析,尿乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸排泄量增高;血串联质谱技术(MS/MS)分析,丙酰基肉碱、3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)浓度明显升高;血BTD活性明显降低0.076 pmol/(min·mm^3),确诊为BTD缺乏症。给予生物素40 mg/d口服,3天后撤机成功,2周后可行走,皮疹消退;3周后复查头颅MRI示原病灶消失,脊髓MRI未见异常。PCR直接测序法检测BTD基因,发现患儿第2号外显子上T172T/C杂合突变和第4号外显子上T1413C纯合突变,家系验证及数据库查询证实后者为致病性突变。出院后继续给予生物素口服20 mg/d,随访2年无异常。结论 BTD缺乏症表现复杂多样,尿GC/MS及血MS/MS分析可协助诊断,BTD活性测定及BTD基因检测可进一步确诊此病,及时给予生物素治疗疗效显著。

生物素酶缺乏症的临床分析与基因诊断1例及文献复习

目的探讨生物素酶缺乏症的临床特征、诊断与治疗方法。方法患儿男,2个月,于2016年4月因"间断抽搐1个月"收入陆军总医院附属八一儿童医院。通过血串联质谱分析、尿有机酸分析、生物素酶活性检测、全外显子芯片捕获及高通量测序等技术进行诊断,总结分析其临床表现和诊治过程。结果视频脑电图显示多灶性放电,片断样高峰失律。口服丙戊酸钠后症状加重,托吡酯效果不佳。血串联质谱分析示游离肉碱、丙酰肉碱、羟基异戊酰肉碱浓度升高。尿有机酸分析示3羟基异戊酸排泄量显著增高,并伴有3羟基丙酸、甲基枸橼酸、焦谷氨酸的增高。生物素酶活性分析示0.076 pmol?(分钟·3 mm)。全外显子测序显示BTD基因外显子区域c.637delC缺失突变,c.491dupG插入突变,导致氨基酸改变p.H213fs移码突变,p.R164fs移码突变,为复合杂合突变,父母验证结果显示此双杂合突变分别来自于父母。口服生物素10 mg?d和左卡尼汀10 ml?d,患儿抽搐控制。出院后家长自行停用抗癫痫药物。4个月龄时复诊,无抽搐,视频脑电图正常,Gesell发育评估显示发育商85分。结论婴儿期发病的难治性癫痫并伴有发育迟缓时需注意生物素酶缺乏症的可能,生物素治疗疗效显著,生物素酶活性测定及基因突变检测可协助确诊。

1例生物素酶缺乏症患儿的临床分析

目的探讨生物素酶缺乏症患儿的临床特征、诊断与治疗的方法。方法运用血串联质谱、尿有机酸分析、医学外显子高通量测序等检查技术,对1例因"间断抽搐1月余,咳嗽20余天,反应差3天"于2019年5月入住空军军医大学第一附属医院的小婴儿进行筛查和诊断,分析其临床表现、实验室检查结果及诊疗情况。结果血串联质谱分析示:3-羟基异戊酰肉碱、丙酰肉碱增高;尿有机酸分析示:乳酸、2-羟基丁酸、3-羟基丙酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、2-羟基异戊酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高,均提示多种羧化酶缺乏的可能。全外显子测序发现生物素酶基因(BTD)外显子区域存在c.868G>A和c.3844delGCGGCTGinsTCC两处基因突变,经家系验证结果显示该双杂合突变分别来自于父母。该患儿被明确诊断为生物素酶缺乏症前已夭折,未进行补充生物素的治疗。结论生物素酶缺乏症常导致严重神经系统损害,对婴幼儿期发病的癫痫伴发育落后患儿需考虑生物素酶缺乏症的可能,补充生物素治疗能起到良好疗效,因此进行该病早期筛查及早期诊断治疗是挽救患儿的关键。

生物素酶缺乏症的诊断与治疗六例分析

目的 探讨生物素酶缺乏症的临床特征、诊断与治疗方法。方法 运用尿有机酸分析(气相色谱 质谱联用 )及干燥滤纸血片生物素酶测定进行筛查与诊断 ,对 6例生物素酶缺乏症患儿的临床经过进行分析。结果 (1 ) 6例干燥滤纸血片生物素酶活性均小于 0 .1pmol/ (min·3mm)。尿有机酸分析显示例 1、2、3、5乳酸、3 羟基丙酸、丙酮酸、丙酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸、β 羟基异戊酸浓度明显增高 ,例 4、6仅显示乳酸、丙酮酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高。 (2 ) 6例各有不同程度的神经系统损害和皮肤粘膜异常。例 1～ 3为婴儿期起病 ,因惊厥、智力运动倒退、呕吐、意识障碍来院 ,合并贫血、酮症酸中毒、低血糖。例 2于 7个月起出现顽固性湿疹 ,口角、肛门周围糜烂。例 4以扭转痉挛及全身性脓疱型牛皮癣为主。例 5、6分别于 7岁、5岁起病 ,进行性肢体运动障碍 ,MRI显示颈髓炎性脱髓鞘病变。例 6伴视神经萎缩、脱发。除例 3未接受治疗外 ,5例经生物素补充治疗后疗效显著 ,皮肤损害均已控制 ,神经系统情况逐渐好转。例 4、6仍存在明显的下肢运动障碍。结论 生物素酶缺乏症患儿临床表现复杂 ,生物素补充治疗疗效显著 ,早期发现、合理治疗可有效地改善预后。对可疑患者应及早进行尿有机酸分析和血清生物素酶测定等有关?

生物素酶缺乏症一例研究

目的探讨因生物素酶缺乏症所致皮肤、神经损害患儿的临床特征、诊断与治疗方法。方法运用尿有机酸分析(气相色谱-质谱联用)及干燥血液生物素酶活性测定进行筛查与诊断,对患儿的临床表现、生化特点、诊疗情况进行分析。结果患儿男,生后2个月头部出现散在湿疹、脓疱疹,8个月时全身发红、脓疱疹;智力发育正常,运动发育落后,6个月起出现肌张力不全样发作。5岁4个月时来院。体检见重度营养不良貌,毛发稀黄,全身弥漫性浸润性红斑,头面部、躯干、四肢散在脓疱疹,表面可见脓痂。全身瘫痪,四肢挛缩,躯干及四肢肌张力增高。实验室检查发现轻度贫血、代谢性酸中毒、血浆肌酸激酶增高。有机酸分析显示尿乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高。干燥滤纸血片生物素酶活性<0.1pmol·min-1·3mm-1,符合生物素酶缺乏症。经生物素(10mg/d)补充治疗与营养干预后,患儿全身情况逐渐好转,2周后皮疹愈合,经康复训练后,运动能力亦逐渐提高。结论生物素酶缺乏症常导致严重皮肤与神经系统损害,早期诊断与治疗是挽救患儿的关键。该患儿以脓疱性银屑病样损害及肌张力不全型脑性瘫痪为主要表现,生物素补充治疗疗效显著,但由于发现过晚,遗留下肢痉挛性瘫痪。

以长节段脊髓病变为主要表现的儿童生物素酶缺乏症1例并文献复习

目的:探讨以脊髓病变为主要表现的生物素酶缺乏症(BTD)儿童的临床特点。方法:回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院2020年确诊的1例以长节段脊髓病变为主要表现的BTD患儿的临床及影像学表现;并以“biotinase deficiency”“pediatric”“spinal cord”“myelopathy”“myelitis”“生物素酶缺乏症”“脊髓”为检索词,检索PubMed、中国知网、万方数据库建库至2021年8月的相关文献并进行总结。结果:患儿男性,3岁5月龄,以“反复喘息2年,肢体无力2月余”入院。体格检查发现头发稀疏、微黄卷曲,全身皮肤略粗糙,四肢瘫痪。既往运动发育稍落后。血乳酸正常,脑脊液乳酸水平升高(5.67 mmol/L),头颅磁共振成像提示延髓略肿胀,中脑、脑桥背侧、延髓、中脑导水管、四脑室周围脑实质、双侧视束T 2WI及液体衰减反转恢复序列稍高信号。脊髓磁共振成像(MRI)示全段脊髓肿胀,可见广泛片状T 2WI高信号。尿酮体、3-羟基异戊酸增高。生物素酶活性为0.27 pmol/min(3 mm血斑),为正常均值对照的7%。全外显子测序分析结果示患儿BTD基因存在c.284T>A(p.I95N)纯合变异,父母均杂合携带。口服生物素后随访6个月,患儿遗留下肢轻瘫。文献检索到共14篇英文文献、2篇中文文献,纳入18例BTD患者,起病年龄2个月~15岁(中位起病年龄4岁),其中11例头颅MRI异常,均存在脑干受累,6例视神经和(或)视交叉受累;18例脊髓MRI异常均为长节段受累,多累及颈胸段,3例累及脊髓全段。12例曾应用免疫治疗,6例有部分疗效,6例完全无效。加用生物素治疗后,仍有12例患儿遗留神经系统后遗症。结论:对于亚急性起病的长节段脊髓病变的患儿,无论起病年龄大小,都需警惕BTD的可能,及时完善生物素酶活性测定和基因检测,早期诊断并正确治疗可减少神经系统后遗症。

生物素酶缺乏症一例

患儿，男，1岁1个月，因“喂养困难、频繁呕吐、智力倒退6个月”入院。患儿系第1胎第1产，母孕28”周早产，无生后缺氧窒息史，否认父母近亲婚配及家族遗传病史。生后逐渐出现喂养困难、频繁呕吐。母乳喂养至6个月。生长发育落后，5个月会抬头，6个月时智力逐渐倒退，不会抬头，7个月时智能发育测评结果：大运动相当于1．5月龄，精细运动相当于3月龄，认知水平相当于4月龄，语言能力相当于4月龄，社交行为相当于4月龄。

生物素酶缺乏症研究进展

生物素酶缺乏症是由于生物素酶基因突变导致生物素酶活性下降而引起的一种常染色体隐性遗传病，多于婴幼儿期起病。近年来，随着遗传代谢病筛查技术水平的提高，生物素酶缺乏症不断被诊断。国外报道该病的发病率约为1：60000，其临床表现复杂，未经应用生物素治疗的患儿病死率、致残率极高。现对生物素酶缺乏症的发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展进行综述。

生物素酶缺乏症(附1例报告及文献复习)

目的探讨生物素酶缺乏症的临床、诊断及治疗。方法回顾性分析1例以频繁抽搐发作为首发症状的生物素酶缺乏症患儿的临床及辅助检查资料,并复习相关文献进行分析。结果患儿女性,3月龄+26日龄,主要临床表现为反复抽搐、代谢性酸中毒、高乳酸血症、肌张力低下、生长发育落后,等。血尿遗传代谢筛查提示血甲基丙二酰基肉碱升高,尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸升高;基因检测提示BTD基因2号外显子区域c.192-193insCATC及4号外显子区域c.1490-1491insT复合杂合突变,确诊为生物素酶缺乏症。予生物素10 mg·d^(-1)及抗癫药等综合治疗后,患儿病情好转,随访至5月龄+,癫未再发作,运动发育有明显进步。结论对于婴儿期出现癫,合并高乳酸血症、发育落后患儿需警惕生物素酶缺乏症的可能,应尽早完善血尿遗传代谢筛查及基因检测,早期发现及积极治疗可明显改善预后。

生物素酶缺乏相关视神经萎缩一例

患儿男,4岁。因家长发现患儿左眼外斜1年余,2020年8月12日到暨南大学附属深圳市眼科医院就诊。患儿系第1胎,第1产,足月顺产,其母亲孕期身体健康,否认患病及服药史。父母身体健康,非近亲结婚,否认家族成员有类似全身病史及眼部疾病家族遗传史。患儿因头发稀黄、智力发育迟钝,曾于2018年9月10日到外院儿科因血清代谢检测及血串联质谱分析示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸升高,确诊为"生物素酶缺乏症(BTDD)(早发型)"。确诊后患儿开始补充生物素酶,长期规律口服左卡尼汀(10 ml,2次/d);儿科定期复诊。

罕见病研究:HLCS基因突变致全羧化酶合成酶缺乏症

男性患儿,16月龄,因发现头面部红斑15个月,外阴红斑10个月,加重5 d就诊。患儿新生儿期即出现口周、眼周红斑,婴儿期出现颈部、腋下、外阴三角区等腔口和皱褶部位的红斑、丘疹,可见脱屑和糜烂。血气分析提示代谢性酸中毒,血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿液有机酸分析结果均提示多种羧化酶缺乏症,基因检测结果提示HLCS基因存在c.1522C>T(p.R508W)纯合突变。最终该患儿诊断为全羧化酶合成酶缺乏症,口服生物素治疗取得良好的临床疗效。该文总结了1例全羧化酶合成酶缺乏症患儿的临床资料,对其病因、诊断、治疗进行归纳总结,为临床医生诊断该类罕见疾病提供思路。

血浆生物素酶活性测定及其临床应用

目的建立一种快速、稳定、可靠的血浆生物素酶（BTD）活性定量检测方法及其生物参考期间,为临床诊断BTD缺乏症提供重要依据。方法以人工合成生物素-4-氨基苯甲酸钠为底物,紫外分光光度计546nm波长比色法测定血浆BTD活性,进行精密度、准确度、线性评估,建立正常生物参考期间,并对16例多种羧化酶缺乏症患儿进行血浆BTD活性测定。结果血浆BTD测定方法的批内及批间变异系数分别为3.9%和6.5%,低、中、高浓度样本回收率分别是90.3%、89.5%、92.6%。139例健康儿童血浆BTD活性平均为（10.52±2.05）nmol/（m L·min）[5.19~14.09 nmol/（m L·min）]。15例临床及HLCS基因诊断明确的全羧化酶合成酶缺乏症患儿血浆BTD活性均正常,平均为（9.59±1.94）nmol/（m L·min）[5.09~13.32 nmol/（m L·min）],与健康儿童比较差异无统计学意义（P〉0.05）;1例临床及BTD基因诊断明确的BTD缺乏症患儿BDT活性为0.45 nmol/（m L·min）,其母亲和弟弟分别为已知致病突变c.235C〉T和c.1493int T携带者,其BTD活性分别为4.3 nmol/（m L·min）及5.2 nmol/（m L·min）。结论人工底物比色法测定血浆BTD活性是一种标本用量少、快速、稳定、准确度和特异性均较高的定量检测方法,是BTD缺乏症诊断和分型的重要依据。

多羧化酶缺乏症筛诊治专家共识

多羧化酶缺乏症(MCD)包括常染色体隐性遗传的全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏症和生物素酶(BTD)缺乏症,分别因HLCS及BTD基因突变所致。新生儿筛查HLCS缺乏症依据干血斑3-羟基异戊酰基肉碱检测,BTD缺乏症依据干血斑BTD活性检测。HLCS缺乏症和BTD缺乏症患儿均表现为以神经及皮肤损害为主要临床特征的有机酸尿症,但在起病年龄、神经症状和代谢失代偿等方面有所不同,须与获得性生物素缺乏或其他遗传代谢病鉴别,确诊须结合血尿生化特点、酶活性和基因检测结果。大部分MCD患儿采用生物素常规剂量疗效显著。制订本共识旨在帮助MCD患儿的早期筛查和诊治。