生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

基于多靶点PK-PD模型评价丹酚酸A对缺血性心衰的保护作用

基于代谢平衡模型,建立多靶点药代动力学-药效学(PK-PD)结合模型,从整体角度评价丹酚酸A(Sal A)对缺血性心衰的保护作用。大鼠随机分为3组,分别为假手术组、缺血性心衰组和Sal A给药组,结扎后立即给药,连续给药4周,分别于给药前和给药后1、2、3、4周采集血样,测定血浆中脑钠肽(BNP)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、丙二醛(MDA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)酶活力,基于上述标志物建立代谢平衡模型,选用代谢失衡动力学参数k从整体角度量化机体状态,并以参数k的变化率作为替代药效指标建立多靶点PK-PD模型,用以考察Sal A对缺血性心衰的保护作用。结果显示,Sal A对各标志物均有一定的改善作用,参数k与表征心功能的指标左心室射血分数相关性良好,模型可以很好地拟合Sal A的血浆药物浓度-曲线下面积(AUC)和药物对参数k的改善程度I之间的关系。基于代谢平衡模型建立的多靶点PK-PD模型能够很好地评估Sal A对缺血性心衰的保护作用,为多靶点中药PK-PD模型的建立提供了新的思路。

基于药-靶结合动力学的胰脂肪酶靶点占有率模型建立研究

目的:建立以胰脂肪酶和已上市药物为媒介的药-靶结合动力学模型,依据动力学参数与肠腔药动学构建靶点占有率模型,以评估药-靶结合动力学参数对体内药效的影响。方法:采用体外酶促反应体系测定胰脂肪酶抑制剂奥利司他和新利司他的半抑制浓度(IC50);通过反应进度曲线测定求解表观速率常数(kobs);采用快速稀释法测定药物-酶解离速率常数(koff);采用非线性拟合求解其他关键结合动力学参数;应用药物肠腔药代动力学模型,计算肠道中不同时间药物浓度;构建体内靶点占有率模型,并计算体内不同时间的靶点占有率。结果:测得奥利司他的IC50为19.1 nmol·L^-1,新利司他的IC50为76 nmol·L^-1;2个药物与胰脂肪酶呈时间、浓度依赖的缓慢结合反应,且结合反应属于两步结合模式,结合类型为机制B;可逆性研究结果显示奥利司他和新利司他为不可逆抑制;两药的结合速率常数(kon)分别为76.5×10^4和1.7×10^4 M^-1S^-1,koff分别为0.33×10^-6和8.4×10^-6 S^-1。奥利司他对脂肪酶的靶点占有率在24 h大于90%,新利司他对脂肪酶的靶点占有率在21 h时大于60%。结论:本研究所建立的基于药-靶结合动力学胰脂肪酶靶点占有率模型可用于评估动力学参数对体内药效的影响。