生理药动学模型研究的文献计量学分析

目的 了解生理药动学(PBPK)模型研究的现状、知识基础和学术影响力,为未来开展PBPK模型研究和应用提供参考。方法 采用计算机检索Web of Science数据库中1999年1月1日至2023年4月1日的PBPK模型研究文献,使用Excel 2019软件、Incites分析平台、VOSviewer 1.6.19软件进行文献计量学分析,对发文量、国家/地区、机构、作者、期刊、引文和关键词进行定性和定量分析。结果 共纳入2923篇文献,其中中国学者发表244篇。发文量整体呈逐年递增趋势,发文量最多的国家为美国(48.82%),其次为英国(20.80%)和德国(10.50%),美国、英国和德国的学科规范化引文影响力(CNCI)分别为1.26,1.55,1.41;我国内地发文量排名第5(7.90%),CNCI为0.84。国际发文量最多的机构为Roche Holding(198篇),CNCI为1.74;国内发文量最多的机构为中国药科大学(40篇),CNCI为0.93。发文量排名前10的作者均来自发文量排名前10的国家,CNCI均大于1。刊文量最多的期刊为Drug Metabolism and Disposition(206篇)。研究的主题集中于应用PBPK模型研究药物的吸收、分布、代谢、排泄、相互作用等内容,研究热点包括PBPK模型在特殊人群、药物相互作用、单克隆抗体药物中的应用等。结论 1999年至2023年,PBPK模型研究在药学领域快速发展,美国、英国等国家的机构、期刊、学者引领着国际PBPK模型研究的发展。我国PBPK模型研究紧跟国际发展趋势,但学术影响力还有待提升。

PBPK模型在植物活性成分药动学研究中的应用进展

植物活性物质是大量存在于植物非营养素中的一类物质,多具有保健、治疗等作用。因此,了解和研究活性物质的体内药动学对推动化学物质机制研究和新药研发具有重大意义。生理药动学模型是一种基于机体的生理、生化、解剖和药动学基础的综合工具和数学模型。该模型以文献、计算机研究、体外实验等作为基础,预测和外推药物的药动学过程和剂量反应关系,为植物活性成分的临床前研究和临床应用提供支持,并且减少研究成本和时间,更加符合当代毒理学领域的发展趋势。

基于不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药代动力学模型

目的:基于NONMEM和MONOLIX 2种不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药动学模型(PPK),探索可能影响丙戊酸血药浓度的潜在协变量,为癫痫患者使用丙戊酸提供科学依据。方法:回顾性收集2021年1月—2022年12月南京医科大学第二附属医院收治的167例癫痫患者239个丙戊酸稳态血药浓度数据资料,按随机数字表法将其分为模型组(n=111)与验证组(n=56)。2种群体药动学分析工具同时建立适合真实世界的群体药动学模型,采用拟合度优度诊断、可视化预测检验对所得的模型进行内部验证和外部验证,评估模型的预测能力。结果:该群体药动学为一室模型,在使用NONMEM软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和给药方式(ROUTE)作为协变量;而在使用MONOLIX软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和体质量(BW)作为协变量。与此同时,与NONMEM相比较,MONOLIX软件所得到的最终模型具有更好的精密度和准确度。结论:本研究初步构建了适用于癫痫患者给予丙戊酸剂量指导的群体药动学模型。

药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

阿米卡星在老年肾功能不全患者中生理药动学模型的建立与应用

目的建立阿米卡星在老年肾功能不全患者中的生理药动学(PBPK)模型。方法使用PK-SIM®软件进行模型的构建、拟合和模拟。通过查询文献资料,收集阿米卡星的理化性质和体内药动学特性参数,结合软件内置人体模型建立成人PBPK模型并外推至老年PBPK模型。使用临床药动学研究数据对模型进行拟合优化和验证,以拟合优度、相对残差和平均折叠误差为指标评价模型预测性能。使用最终模型模拟老年肾功能不全患者给药后的体内暴露情况,对临床常用给药方案的有效性和安全性进行评估,并给出推荐的给药方案。结果建立的阿米卡星PBPK模型在成人和老年患者中均有较好的预测性能,相对残差绝对值均数为25%;各模拟场合下,峰浓度(c_(max))和药时曲线下面积(AUC_(0-∞))的平均折叠误差均在>0.5~<2范围内。模拟结果显示,与健康成人相比,相同给药方案下老年肾功能不全患者的c_(max)差异较小,因蓄积引起的谷浓度显著升高。与减少剂量相比,延长阿米卡星给药间隔更有助于保证疗效,减少肾毒性的发生。结论成功建立了阿米卡星在老年肾功能不全患者中的PBPK模型,且模型具有良好的预测性能。

基于模拟退火算法的适当集总法简化茶碱生理药动学模型

目的利用模拟退火算法的适当集总法对茶碱的全身生理药动学模型进行简化,并评估简化后模型的可行性。方法利用已发表文献中茶碱的全身生理药动学模型,采用模拟退火适当集总算法搜索最优的集总矩阵,将茶碱的全身生理药动学模型进行集总简化,并将集总简化后的模型与原模型进行评估比较。结果原模型13态集总为7态,经评估集总简化后的模型具有良好的准确性和适用性,相对差异的绝对值(ARD%)<0.002%,且原始模型与集总简化模型模拟浓度-时间分布图重合度较好,误差较小。结论经模拟退火算法简化的茶碱生理药动学模型稳健,有效,该方法可以考虑用于其他药物的生理药动学模型的简化。

生理药动学模型预测国产左羟丙哌嗪胶囊体外溶出特性及对体内药动学影响

目的预测国产左羟丙哌嗪胶囊体外溶出特性及对体内药动学的影响。方法根据不同厂家产品的体外溶出结果拟合体内溶出释放曲线;采用Gastroplus软件建立生理药动学模型;虚拟群体模拟预测制剂体外溶出特性以及对体内药动学的影响。结果国产左羟丙哌嗪胶囊在40 min内溶出量(Q)达85%以上(T85%=40 min),达峰浓度(C_(max))、曲线下面积(AUC_(0→∞))等主要药动学参数在偏差范围内;不同厂家胶囊的体外溶出差异未影响体内药动学特征。结论国产左羟丙哌嗪胶囊体外呈快速溶出的特性,有利于其在体内迅速吸收,是发挥药效的有利因素。

新型肺靶向多西他赛脂质体在原位肺癌模型兔中的药动学研究

目的 研究新型肺靶向多西他赛脂质体(DTX-LP)在原位肺癌模型兔中的药动学行为。方法 采用超高效液相色谱-二级串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定DTX在兔血浆中的含量,并进行方法学考察。采用胸腔微创穿刺术制备原位肺癌模型兔,然后随机分为多西他赛注射液(DTX-IN)组和DTX-LP组,耳缘静脉注射给予相应药物,给药剂量均为1.0 mg/kg(以DTX计),然后于5、15、30、60、90、120、240、480 min时取血,测定血浆中DTX浓度。采用DAS 3.3软件进行拟合与分析,并计算药动学参数。结果本研究所用UPLC-MS/MS法的准确度、精密度良好,符合生物样品分析要求。与DTX-IN组比较,DTX-LP组的药-时曲线趋势较平缓,各时间点的血药浓度更低,c_(max)、t_(1/2)、AUC_(0→480 min)、AUC_(0→∞)均显著降低(P<0.05)。结论 DTX-LP在血浆中的暴露量较DTX-IN降低,提示其能快速地从体循环中分布到肺靶器官。

生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程

目的建立血流限速型生理药动学模型,描述与预测在不同病理状态下人体静脉输注利多卡因后药物的体内过程。方法依据药物在体内血流限速的转运特征,在MATLAB/Simulink仿真环境下构建生理药动学模型的模拟平台;引入人体生理参数和利多卡因人体动力学参数,模拟已有报道的利多卡因人体试验给药方案,验证模型有效性,分析主要生理参数对药物体内过程的影响;模拟利多卡因的常规给药方案和不同的病理生理条件,预测各器官组织中药物的经时变化。结果建立了一个包含11个血流限速转运特征的器官(组织)房室的生理模型描述静脉输注利多卡因后药物的体内过程;模型密闭性好,预测值均在试验数据的1倍SD以内,心输出量变化对各器官利多卡因浓度的影响较分配系数、肝清除率的影响显著。结论生理药动学模型预测值与试验结果相符,对利多卡因的临床个体化给药有现实意义。

生理药动学模型预测绵羊静脉注射恩诺沙星后的血药浓度

通过在猪体内建立恩诺沙星的生理药动学模型来预测该药物在绵羊体内的血药浓度。根据药物在体内血流限速的转运特征,基于acslXtreme环境搭建生理药动学模型的仿真模拟平台;搜集猪的生理参数,结合研究实测及文献报道中的数据,验证模型的有效性,进而代入绵羊的生理参数预测药物在该动物血液中的经时变化,并与已发表文献数据进行比较验证模型推广的可行性。结果建立了一个6室血流限速模型,预测值与文献报道值相关性良好。生理药动学模型强大的预测功能对于药动学中减少试验动物的使用、提高研究效率,尤其是对于研究药物在人类和珍稀动物体内的药动学特征具有重要的意义。

基于生理药动学模型预测口服给药后氟苯尼考在肉鸡体内的残留

为预测肉鸡多次灌胃氟苯尼考后各可食性组织中的残留药物浓度,研究利用文献检索获得的肉鸡生理学和解剖学参数,建立了一个包含11个组织在内的血流限速型生理药动学(PBPK)模型,模型中包含了氟苯尼考的口服给药、胃肠道吸收、肾脏排泄、肝脏代谢及肝肠循环模块,该PBPK模型成功预测了肉鸡连续5d灌胃氟苯尼考(30mg/kg·d)后各组织中的药物浓度。结果表明,多次灌胃给药后,氟苯尼考在肉鸡体内吸收迅速、分布广泛、消除缓慢,其中在肾脏中分布最多,而在胆汁中消除最慢。

基于生理药动学模型计算氟甲喹在家兔体内的药动学参数

为阐明氟甲喹(FLU)在家兔体内的吸收、分布、代谢和排泄特点,为家兔疾病治疗中应用FLU提供合理的给药方案,通过文献检索获得了家兔的生理学和解剖学参数,之后建立了一个包含10个隔室在内的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了FLU的口服给药、胃肠道吸收及肝脏代谢模块。利用该模型成功模拟了家兔单次灌胃FLU(15mg/kg)后各组织中的浓度,预测了FLU的血浆浓度。通过对该血浆浓度-时间数据的进一步分析(房室分析和非房室分析),获得了灌胃给药后FLU在家兔体内的药动学参数。结果表明,灌胃给药后,FLU在家兔体内吸收迅速,分布广泛,消除迅速。

万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

药动学模型生理化的研究进展

目的介绍药动学模型生理化的研究进展。方法检索国内外相关资料,并从生理化的角度对药动学模型进行汇总、分析和综述。结果和结论在药动学模型中适当地增加生理描述可提高模型的精确性和实用性。

基于不同软件的生理药动学模型构建

生理药动学（Physiologically based pharmacoki-netics,PBPK）模型是一种模拟机体循环系统的血液流向,将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型[1],能够从机理上模拟药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程,预测用药后动物各可食性组织中药物或代谢物的浓度,为兽药残留休药期的制定提供理论指导[2]。虽较传统的房室模型具有显著优势[3],但PBPK模型中涉及到众多的生理学和解剖学参数及多个复杂的微分方程,建模过程极为繁琐,不易掌握。

生理药动学模型及其在兽医药理学研究中的应用

生理药动学模型是一种模拟机体循环系统的血液流向,将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型,和经典房室模型与统计矩原理相比,生理模型有其独特的优越性。建立药动学生理模型的主要步骤包括收集资料、设计血流图、建立物质平衡方程组、验证和修订模型。目前,国内外学者已开展了数十种化合物在动物或人体内的生理药动学模型研究。生理模型在开展兽医药动-药效模型研究、指导兽药临床合理应用、指导新兽药的研发、评估兽药残留风险等方面具有良好的应用前景。

槐定碱的生理药动学模型

建立了槐定碱在动物体内生理药动学模型，预报其在大鼠血浆，组织和器官中的浓度一时间过程。微机拟合结果表明：大鼠ｉｖ２０ｍｇ·ｋｇ－１槐定碱，组织器官药物浓度理论值和实验值趋向一致。将此模型放大到２．５ｋｇ兔体内，发现在ｉｖ１０和２０ｍｇ·ｋｇ－１槐定碱两种剂量上，血药浓度预报伍与文献报道吻合。

生理药动学模型及其在中药研究中的应用

在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型(PBPK模型)的基础上,介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用。与经典房室模型相比,生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难以(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在中药研究过程中,生理药动学模型可以在完善中药药性(归经)理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用。

环丙沙星在大鼠体内的生理药动学模型的血流图设计

【目的】建立更能准确预测环丙沙星在大鼠体内药物浓度经时变化的生理药动学模型。【方法】通过搜集环丙沙星的理化性质、药动学特点及大鼠的生理生化参数,根据生理学和解剖学知识及质能守恒定律,对模型进行了必要的前提假设。【结果】成功设计了环丙沙星在大鼠的生理药动学模型的血流图。【结论】血流图的成功设计,为环丙沙星在大鼠的生理药动学模型的建立奠定了良好的基础。

基于生理药动学模型预测肉鸡连续肌内注射氟苯尼考后各组织中的药物浓度

为了预测肉鸡连续肌内注射氟苯尼考后各组织中药物的残留浓度,利用文献检索获得的肉鸡生理学和解剖学参数及氟苯尼考在各组织中的组织-血浆分配系数,建立了一个包含13个模块的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了氟苯尼考自注射部位的吸收、从肾脏的排泄、在肝脏的代谢及肝肠循环模块。研究利用该模型成功预测了肉鸡连续5次肌内注射氟苯尼考(30 mg/kg·d)后各组织中氟苯尼考的残留浓度。结果表明:多次肌内注射后,氟苯尼考在肉鸡体内吸收迅速、分布广泛、消除缓慢,且在注射部位浓度最高,消除最慢。