喹烯酮在草鱼体内生理药动模型的建立

为了预测喹烯酮在草鱼体内药物残留,建立其在草鱼体内生理药动学模型。通过搜集大量文献获得鱼的生理解剖参数,采用已有的喹烯酮试验数据拟合得到药物特异性参数。基于acsl Xtreme生理药动学软件,进行模型假设、血流图设计、质量平衡方程的建立和模型拟合。喹烯酮为小分子药物,其分布服从血流限速型,在肝脏代谢,从肾脏消除。喹烯酮通过口服进入肠道,然后经肝脏代谢进入血液循环,因此设定5个房室,即肝、肾、肌肉、肠和其他组织。经过一系列的计算和调试,最终建立喹烯酮在草体内5室生理药动模型,成功拟合连续饲喂药物60d之后的药物残留消除曲线,其中肝脏中的预测结果比肾脏和肌肉高,与实测数据一致。因此,喹烯酮在鱼体内生理药动模型具有一定的应用价值,将是药物残留检测的新亮点。

生理药动学模型研究的文献计量学分析

目的 了解生理药动学(PBPK)模型研究的现状、知识基础和学术影响力,为未来开展PBPK模型研究和应用提供参考。方法 采用计算机检索Web of Science数据库中1999年1月1日至2023年4月1日的PBPK模型研究文献,使用Excel 2019软件、Incites分析平台、VOSviewer 1.6.19软件进行文献计量学分析,对发文量、国家/地区、机构、作者、期刊、引文和关键词进行定性和定量分析。结果 共纳入2923篇文献,其中中国学者发表244篇。发文量整体呈逐年递增趋势,发文量最多的国家为美国(48.82%),其次为英国(20.80%)和德国(10.50%),美国、英国和德国的学科规范化引文影响力(CNCI)分别为1.26,1.55,1.41;我国内地发文量排名第5(7.90%),CNCI为0.84。国际发文量最多的机构为Roche Holding(198篇),CNCI为1.74;国内发文量最多的机构为中国药科大学(40篇),CNCI为0.93。发文量排名前10的作者均来自发文量排名前10的国家,CNCI均大于1。刊文量最多的期刊为Drug Metabolism and Disposition(206篇)。研究的主题集中于应用PBPK模型研究药物的吸收、分布、代谢、排泄、相互作用等内容,研究热点包括PBPK模型在特殊人群、药物相互作用、单克隆抗体药物中的应用等。结论 1999年至2023年,PBPK模型研究在药学领域快速发展,美国、英国等国家的机构、期刊、学者引领着国际PBPK模型研究的发展。我国PBPK模型研究紧跟国际发展趋势,但学术影响力还有待提升。

生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程

目的建立血流限速型生理药动学模型,描述与预测在不同病理状态下人体静脉输注利多卡因后药物的体内过程。方法依据药物在体内血流限速的转运特征,在MATLAB/Simulink仿真环境下构建生理药动学模型的模拟平台;引入人体生理参数和利多卡因人体动力学参数,模拟已有报道的利多卡因人体试验给药方案,验证模型有效性,分析主要生理参数对药物体内过程的影响;模拟利多卡因的常规给药方案和不同的病理生理条件,预测各器官组织中药物的经时变化。结果建立了一个包含11个血流限速转运特征的器官(组织)房室的生理模型描述静脉输注利多卡因后药物的体内过程;模型密闭性好,预测值均在试验数据的1倍SD以内,心输出量变化对各器官利多卡因浓度的影响较分配系数、肝清除率的影响显著。结论生理药动学模型预测值与试验结果相符,对利多卡因的临床个体化给药有现实意义。

生理药动学模型预测绵羊静脉注射恩诺沙星后的血药浓度

通过在猪体内建立恩诺沙星的生理药动学模型来预测该药物在绵羊体内的血药浓度。根据药物在体内血流限速的转运特征,基于acslXtreme环境搭建生理药动学模型的仿真模拟平台;搜集猪的生理参数,结合研究实测及文献报道中的数据,验证模型的有效性,进而代入绵羊的生理参数预测药物在该动物血液中的经时变化,并与已发表文献数据进行比较验证模型推广的可行性。结果建立了一个6室血流限速模型,预测值与文献报道值相关性良好。生理药动学模型强大的预测功能对于药动学中减少试验动物的使用、提高研究效率,尤其是对于研究药物在人类和珍稀动物体内的药动学特征具有重要的意义。

基于生理药动学模型预测口服给药后氟苯尼考在肉鸡体内的残留

为预测肉鸡多次灌胃氟苯尼考后各可食性组织中的残留药物浓度,研究利用文献检索获得的肉鸡生理学和解剖学参数,建立了一个包含11个组织在内的血流限速型生理药动学(PBPK)模型,模型中包含了氟苯尼考的口服给药、胃肠道吸收、肾脏排泄、肝脏代谢及肝肠循环模块,该PBPK模型成功预测了肉鸡连续5d灌胃氟苯尼考(30mg/kg·d)后各组织中的药物浓度。结果表明,多次灌胃给药后,氟苯尼考在肉鸡体内吸收迅速、分布广泛、消除缓慢,其中在肾脏中分布最多,而在胆汁中消除最慢。

万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

基于生理药动学模型计算氟甲喹在家兔体内的药动学参数

为阐明氟甲喹(FLU)在家兔体内的吸收、分布、代谢和排泄特点,为家兔疾病治疗中应用FLU提供合理的给药方案,通过文献检索获得了家兔的生理学和解剖学参数,之后建立了一个包含10个隔室在内的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了FLU的口服给药、胃肠道吸收及肝脏代谢模块。利用该模型成功模拟了家兔单次灌胃FLU(15mg/kg)后各组织中的浓度,预测了FLU的血浆浓度。通过对该血浆浓度-时间数据的进一步分析(房室分析和非房室分析),获得了灌胃给药后FLU在家兔体内的药动学参数。结果表明,灌胃给药后,FLU在家兔体内吸收迅速,分布广泛,消除迅速。

生理药动学模型及其在中药研究中的应用

在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型(PBPK模型)的基础上,介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用。与经典房室模型相比,生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难以(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在中药研究过程中,生理药动学模型可以在完善中药药性(归经)理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用。

环丙沙星在大鼠体内的生理药动学模型的血流图设计

【目的】建立更能准确预测环丙沙星在大鼠体内药物浓度经时变化的生理药动学模型。【方法】通过搜集环丙沙星的理化性质、药动学特点及大鼠的生理生化参数,根据生理学和解剖学知识及质能守恒定律,对模型进行了必要的前提假设。【结果】成功设计了环丙沙星在大鼠的生理药动学模型的血流图。【结论】血流图的成功设计,为环丙沙星在大鼠的生理药动学模型的建立奠定了良好的基础。

药动学模型生理化的研究进展

目的介绍药动学模型生理化的研究进展。方法检索国内外相关资料,并从生理化的角度对药动学模型进行汇总、分析和综述。结果和结论在药动学模型中适当地增加生理描述可提高模型的精确性和实用性。

基于生理药动学模型预测肉鸡连续肌内注射氟苯尼考后各组织中的药物浓度

为了预测肉鸡连续肌内注射氟苯尼考后各组织中药物的残留浓度,利用文献检索获得的肉鸡生理学和解剖学参数及氟苯尼考在各组织中的组织-血浆分配系数,建立了一个包含13个模块的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了氟苯尼考自注射部位的吸收、从肾脏的排泄、在肝脏的代谢及肝肠循环模块。研究利用该模型成功预测了肉鸡连续5次肌内注射氟苯尼考(30 mg/kg·d)后各组织中氟苯尼考的残留浓度。结果表明:多次肌内注射后,氟苯尼考在肉鸡体内吸收迅速、分布广泛、消除缓慢,且在注射部位浓度最高,消除最慢。

基于生理药动学模型预测玉米赤霉烯酮在猪组织中的浓度

通过文献检索获得猪的生理学和解剖学参数及玉米赤霉烯酮在猪各组织中的组织-血浆分配系数,之后利用这些参数建立了一个包含14个隔室在内的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了玉米赤霉烯酮的口服暴露模块、吸收模块和肝肠循环模块及玉米赤霉烯酮的肝脏代谢模块。利用该模型预测了玉米赤霉烯酮经口多次(1 mg/d,连续7 d)暴露后,各组织中玉米赤霉烯酮的浓度。预测结果显示,玉米赤霉烯酮经口暴露后吸收迅速,分布广泛,在脂肪和小肠中消除缓慢,且存在一定程度的蓄积作用。

磺胺二甲嘧啶生理药动学模型种间类推的应用

本研究应用磺胺二甲嘧啶在猪的生理药动学模型来预测其在绵羊体内的动力学过程。利用文献中已经建立的猪的生理模型,采用动物种间类推原理,将模型外推至绵羊,模拟磺胺二甲嘧啶在绵羊体内的血药和组织浓度,并估算可食性组织残留休药期。结果模拟休药期和文献休药期基本趋于一致,表明生理药动学模型种间类推是可行的。

胺碘酮和去乙基胺碘酮健康人体复合生理药动学模型建立及组织分布特征预测

目的建立并验证胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)的复合生理药动学(PBPK)模型,进而预测胺碘酮和DEA在健康人体各组织器官中的分布特征。方法检索中国知网、ScienceDirect和PubMed等数据库中关于胺碘酮和DEA的理化常数和药动学性质的相关文献,运用GastroPlus;Version 9.8软件建立、优化并验证胺碘酮静脉滴注或口服给药的健康人体PBPK模型,通过药动学参数预测值和实测值倍数误差评价模型有效性。采用PBPK模型结合药物特异性参数,应用血流灌注限速模式预测胺碘酮及DEA在各组织器官中的分布特征。结果利用已发表的日本人群静脉滴注给药5 mg/kg剂量组数据进行PBPK建模,然后利用2.5 mg/kg剂量组的实测数据进行模型验证。模型预测的药动学参数值与实测值的比值基本均在0.5~2.0,说明模型可靠。用中国人群单次口服实测数据进行模型验证,模型预测的药动学参数值与实测值的比值均在0.5~2.0,验证模型适合于中国人群。胺碘酮、DEA在肝、肺、心、肾、脂肪等组织中浓度均远高于血浆浓度,其中在脂肪中浓度升高具有明显的滞后效应,消除半衰期很长。结论通过建立并验证胺碘酮及DEA复合PBPK模型预测发现,胺碘酮、DEA在肝、肺、心、肾、脂肪中的浓度均远高于血浆浓度,且在脂肪组织中浓度升高滞后于其他组织,为进一步评估胺碘酮的临床有效性和安全性提供了药动学依据。

生理药动学模型结合全细胞膜片钳技术评价胺碘酮和去乙基胺碘酮的体外心脏安全性

目的通过生理药动学(PBPK)模型结合全细胞膜片钳技术研究胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮对心肌细胞hERG通道和动作电位的影响,评价其体外心脏安全性。方法基于复合PBPK模型预测胺碘酮、去乙基胺碘酮在人体心肌药动学曲线。选用模型预测的胺碘酮、去乙基胺碘酮浓度(预测胺碘酮血浆浓度0.76 mg/L,心肌浓度17 mg/L)、(预测去乙基胺碘酮血浆浓度0.13 mg/L,心肌浓度8.5、17 mg/L)分别灌流HEK293细胞(hERG)、人干细胞诱导分化心肌细胞,采用全细胞膜片钳技术记录并观察药物对外向钾流、心肌细胞动作电位的影响。结果PBPK模型预测胺碘酮心肌浓度约为血浆浓度的23倍,而去乙基胺碘酮心肌浓度是血浆的约130倍。静脉滴注或口服多次给药后胺碘酮的血浆、心肌浓度均基本保持恒定,而去乙基胺碘酮的血浆、心肌浓度均呈持续升高,消除缓慢,易蓄积。胺碘酮和去乙基胺碘酮均对hERG通道有较强的抑制作用,并呈浓度依赖性;胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下,对hERG通道的抑制率分别为78.9%和95.8%,去乙基胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下(0.13、8.5、17 mg/L)对hERG通道的抑制率分别为28.3%、87.4%和96.7%。胺碘酮、去乙基胺碘酮在血浆浓度下对心肌细胞动作电位的影响不显著,但在心肌浓度下对动作电位幅度、动作电位时程、静息电位均有较强的抑制作用,并使动作电位发放频率加快,且呈现浓度依赖性。结论临床常用剂量下,分布在心肌的胺碘酮、去乙基胺碘酮对钾离子流、心肌动作电位均有明显的抑制作用。这种抑制作用可能对心律失常的心肌在一定程度上有益,但可能具有一定的安全性风险,特别是去乙基胺碘酮在心肌组织的蓄积效应。

生理药动学模型在固体口服制剂一致性评价中的应用

在固体口服制剂仿制药一致性评价中,如何评价仿制药与参比制剂体外溶出曲线差异对生物等效性的影响具有重要意义。本文总结重大新药创制专项课题“化药制剂质量评价关键技术研究”(No.2015ZX09303001-001)课题的研究成果,通过对典型案例的介绍,阐述建立PBPK模型的原理与建模方法;利用PBPK模型,预测药物体外溶出曲线的变化对其PK参数的影响,评价制剂处方,建立/评价生理相关溶出度测定方法等;以推进在一致性评价中更好地依据体外溶出曲线预测其体内的生物等效性的应用。

生理药动学模型及在兽药残留分析中的应用

生理药动学模型是一种模拟机体循环系统的血液流向,将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型,能够准确描述兽药在动物可食性组织的残留消除规律,并可预测休药期。就生理药动学模型及在兽药残留分析中的应用进行综述。

肌内注射后氟苯尼考在肉鸡体内生理药动学模型血流图模拟设计

根据氟苯尼考在肉鸡体内的药动学特征及肉鸡的生理学、解剖学特点,设计了一个包含氟苯尼考及氟苯尼考胺两部分在内的生理药动学模型血流图。模拟肌内注射给药后药物的吸收、分布、肝脏代谢及肝肠循环等过程。为氟苯尼考及氟苯尼考胺在肉鸡体内PBPK模型的最终建立提供了思考路径。

头孢地尼在健康人体中生理药动学模型的建立与应用

目的:建立头孢地尼在健康人体内的生理药动学(PBPK)模型,预测其口服后在人体内的药动学过程。方法:以"头孢地尼""cefdinir""log P""p Ka"等为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于头孢地尼理化常数的相关文献,遵照美国食品与药物管理局的相关指导原则和前期临床试验方案,采用Gastro PlusTM8.6软件建立头孢地尼口服给药的PBPK模型,并通过倍数误差来评价模型的有效性;运用该PBPK模型模拟头孢地尼在胃肠道吸收情况;以头孢地尼参比制剂(颗粒剂和胶囊剂)释放速率t85%=15 min(即累积溶出85%的时间为15 min)时的c_(max)和AUC_(0-∞)为参比,通过单次和群体(n=500)模拟试验,评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。结果:PBPK模型预测头孢地尼的药-时曲线与实测值拟合良好,R^2≥0.95;药动学参数c_(max)、t_(max)、AUC_(0-∞)与实测值接近,倍数误差<2。口服给药后,头孢地尼主要在肠道吸收(45.6%),主要吸收部位为空肠1段(14.8%);其吸收量明显低于吸收部位的释放量,4 h左右达到最大吸收分数(约40%)。单次模拟试验结果显示,受试制剂与参比制剂的c_(max)和AUC_(0-∞)比较,差异均无统计学意义(P>0.05);群体模拟试验结果显示,受试颗粒和受试胶囊的相对生物利用度分别为99.01%~102.99%、97.60%~105.90%,其cmax和AUC_(0-∞)的90%置信区间均在参比制剂相应参数的80%~125%之内。结论:该PBPK模型准确可靠,可为头孢地尼制剂的药动学研究和生物等效性评价提供参考。受试制剂与参比制剂生物等效。

生理药动学模型的研究与应用进展

生理药动学(PBPK)模型可以利用临床前数据预测药物在人体内的药动学行为,还可以探讨各种生理参数,如年龄、种族或疾病状况对人体药动学的影响,从而指导用药剂量和给药方案,进行药物相互作用的风险评估。本文简要介绍了PBPK模型的概念、建模方法和常用软件,以及在指导新药研发、毒理学和风险评估、评价药物-药物相互作用、药品监管领域等方面的应用进展,以期了解候选药物的药代动力学,为提高药物研发效率提供方法。