细胞因子、生长因子拮抗剂与肾小球疾病防治

一些细胞因子和生长因子在肾小球继发性病理发展过程中起关键作用，这提示这些细胞因子和生长因子拮抗剂很可能可以发展成为肾小球疾病临床治疗的有效药物。细胞因子和生长因子拮抗剂有四类：（１）抗细胞因子、生长因子或抗这些因子受体的抗体；（２）可溶性细胞因子或生长用子受体；（３）细胞因子或生长因子受体特导性拮抗剂；（４）其它。已经证实给予一些细胞因子或生长因子拮抗刑的确可以有效地抑制肾小球系膜细胞在体内或体外的增殖以及系膜细胞间质成分的合成与分泌，缀解动物实验模型中肾小球的继发性病理改变，使肾功能得到明显的改善。

中药方剂“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体拮抗剂相关皮疹20例疗效观察

目的:观察"止痒平肤液"治疗表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)相关性皮肤不良反应的疗效。方法:20例均为经病理学确诊的肺癌患者,口服EGFRIs后出现不同程度的皮肤不良反应,给予"止痒平肤液"外用,观察用药前后皮肤不良反应的程度变化、用药后症状缓解时间、药物所适合皮肤不良反应类型。应用SPSS17.0统计软件,等级资料采用Wilcoxon秩和检验进行数据分析。结果:20例患者应用"止痒平肤液"后,EGFRIs相关性皮肤不良反应的程度均得到改善。症状改善时间最短1d,最长9d,平均6.700±1.129d,中位时间为7d。不良反应中"瘙痒"的改善最为迅速,最短时间为1d。用药后瘙痒、皮疹/脱屑、痤疮/痤疮样皮疹3种皮肤不良反应均显著改善。结论:通过对用药前后20例患者皮肤不良反应严重程度的统计,证明"止痒平肤液"能减轻EGFRIs相关性皮肤不良反应程度,明显提高患者的生活质量,保证EGFRIs的顺利应用。

玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的代谢组学分析

目的:探讨视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿(ME)患者通过玻璃体内注射血管内皮生长因子拮抗剂(anti-VEGF)治疗后眼内代谢的变化。方法:收集2021年1月至2021年6月温州医科大学附属眼视光医院20例BRVO继发ME患者抗VEGF治疗前及治疗后1个月的房水样本,采用液相色谱/质谱(LC-MS/MS)技术进行代谢物的检测,并通过主成分分析(PCA)、差异表达分析和通路富集分析等方法对代谢物进行筛选和功能注释。结果:抗VEGF治疗1个月后,所有BRVO继发ME患者的黄斑中心厚度均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。PCA和OPLS-DA分析结果显示,BRVO继发ME患者房水的代谢产物与治疗前存在显著差异。通过差异表达分析发现,与治疗前相比,治疗后患者房水中的4-Oxo-2-壬烯醛含量显著升高(P<0.05),而棕榈酰溶血磷脂酰胆碱PC(16:0)、7-烯胆(甾)烷醇和PC[20:4(8Z、11Z、14Z、17Z)/P-18:0]等代谢物的含量显著降低(P<0.05)。通路富集分析结果表明,含量降低的代谢物主要富集在甘油磷脂代谢、α-亚油酸代谢和亚麻酸代谢等通路(P<0.05)。结论:抗VEGF治疗后的BRVO继发ME患者眼内代谢发生了显著变化,脂类代谢物水平明显降低。

肝细胞生长因子抑制剂NK4与吲哚胺2,3-双加氧酶的联系

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)对多种细胞具有多种生物学作用,包括促有丝分裂、运动、形态发生和抗凋亡活性,可参与不同肿瘤中的恶性行为,例如侵袭和转移。因此,HGF可能是控制癌症恶性潜能的靶分子。而NK4是HGF的竞争性拮抗剂,可通过HGF拮抗作用和抗血管生成发挥抗肿瘤活性。另一方面,大多数肿瘤表达吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO),IDO是一种参与恶性肿瘤进展的免疫抑制酶,并且IDO可通过色氨酸饥饿机制抑制NK/T细胞的增殖,促成肿瘤诱导的免疫抑制,产生肿瘤免疫耐受。此外,研究表明NK4可通过c-Met-PI3K-AKT信号传导途径抑制IDO表达,从而抑制体内肿瘤生长,进一步证实NK4可作为潜在有用的免疫治疗性抗癌剂。

玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物在糖尿病性黄斑水肿治疗中的应用

糖尿病性黄斑水肿（DME）是由糖尿病引起的黄斑中心区2倍于视盘直径范围内的视网膜增厚、局部的或弥漫性水肿，有或无硬性渗出。其临床表现为视力减退或视物变形或症状不明显，可伴有相对或绝对性中心暗点。未经治疗的1型和2型糖尿病患者在3年内将出现25％～30％的临床显著型黄斑水肿（CSME）。黄斑功能直接影响到患者的视锐度，DME已成为糖尿病患者视力受损甚至失明的主要原因。DM E的治疗包括黄斑激光光凝术、睫状环玻璃体切割手术、玻璃体注射曲安奈德等，但是这些治疗方法又各自具有局限性。由于血管内皮生长因子（VEGF）在糖尿病性视网膜病变（DR）及DM E发病中的作用逐渐被重视，因而从抑制VEGF的角度治疗DR、DME的研究近年逐渐兴起。现对于最常见三种抗VEGF药物进行玻璃体内注射治疗DME的研究现状作一综述。

抗血管内皮生长因子药物治疗早产儿视网膜病变的现状

早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是严重影响早产儿生存质量的眼科疾病。传统治疗ROP的方法主要采取毁损性冷冻治疗和激光光凝治疗，但多年来，激光光凝遗漏病变区域、误伤黄斑以及冷冻过度等严重并发症时有发生[1]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管性及血管性眼底疾病的重要治疗靶点，抗VEGF药物治疗因其越来越强的可用性和合理性，为新生血管性及血管性眼底疾病带来了值得期待的前景。与传统方法相比，抗VEGF药物治疗ROP的安全性及长期效应尚不完全明确。为此，本文就近年来抗VEGF药物治疗ROP的研究现状和进展作一综述。

吲哚美辛与埃罗替尼对胰腺癌细胞生长的协同抑制作用

背景:目前胰腺癌药物化疗疗效不佳。既往研究提示环氧合酶(COX)-2和表皮生长因子受体(EGFR)信号途径均参与了胰腺癌的发生、发展,COX-2抑制剂和EGFR抑制剂联用对胰腺癌的生长可能具有协同抑制作用。目的:观察COX-2抑制剂吲哚美辛与EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼对胰腺癌细胞生长的协同抑制作用。方法:以甲基噻唑基四唑(MTT)比色法检测胰腺癌细胞株BxPC-3的增殖情况,以流式细胞分析和原位末端标记(TUNEL)法观察用药前后细胞凋亡和细胞周期的变化,以逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)观察用药前后细胞中COX-2、EGFR以及凋亡相关基因Bcl-2、Bax、Bcl-xL、BakmRNA表达的变化。结果:BxPC-3细胞中可观察到COX-2和EGFRmRNA表达,吲哚美辛和埃罗替尼单用均可下调COX-2和EGFRmRNA的表达,两者联用时下调作用更明显。吲哚美辛和埃罗替尼单用均可抑制BxPC-3细胞增殖,促进细胞凋亡,诱导细胞周期阻滞于G0/G1期,减少抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL的表达,轻微上调促凋亡基因Bax的表达,两者联用对细胞生长的抑制作用增强。结论:吲哚美辛和埃罗替尼均可抑制COX-2和EGFR的表达,下调Bcl-2/Bax比值,两者联用对胰腺癌细胞生长具有协同抑制作用。

表皮生长因子受体拮抗剂对慢性增生性胆管炎的实验疗效探讨

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂能否抑制慢性增生性胆管炎(CPC)的过度增殖行为和成石潜力,以期为肝内胆管结石的防治探索新的治疗途径。方法将46只健康SD大鼠随机分为5组:CPC模型组(10只),仅行造模处理;3种剂量EGFR拮抗剂AG-1478治疗组(分为3mg/kg、6mg/kg和12mg/kg组,各10只),在行造模术的同时经胆总管内注入相应剂量的AG-1478,术后7d内腹腔内注射AG-1478 1.5mg/(kg.d);假手术组(SO组,6只),仅行开腹术后即关腹。于术后7d剖腹取胆管标本组织分别行病理组织学观察、免疫组化染色、RT-PCR和Western blot检测,比较各组EGFR、5-溴脱氧尿核苷(BrdU)、Ki-67、黏蛋白5AC和Ⅰ型胶原蛋白的mRNA或蛋白表达情况,以评估AG-1478对病变胆管黏膜过度增殖行为(EGFR、Ki-67、BrdU、Ⅰ型胶原蛋白)和成石潜力(黏蛋白5AC)的影响。结果 与CPC模型组比较,治疗组的EGFR、Ki-67及BrdU表达明显降低,组织学观察所见的胆管黏膜上皮和胶原纤维的过度增殖行为也得到了有效的抑制;此外,治疗组的黏蛋白5AC mRNA和Ⅰ型胶原蛋白表达水平也较CPC模型组明显降低(P<0.05)。结论 EGFR拮抗剂可有效抑制CPC病变胆管黏膜的过度增殖和成石潜力,有望成为CPC新的治疗手段。

外用清热利湿中药治疗表皮生长因子受体拮抗剂相关皮疹120例临床研究

目的观察外用清热利湿中药(自拟中药止痒平肤液)治疗表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)相关痤疮样皮疹的疗效,并评价药物的安全性。方法选择经病理学诊断明确的、应用EGFRIs后出现相关痤疮样皮疹、中医证型为"风热型"及"湿热型"的恶性肿瘤患者120例,随机分为治疗组80例和对照组40例。治疗组外用自拟中药止痒平肤液,对照组外用红霉素软膏,连续应用14d。观察治疗前后2组患者皮疹变化以及血常规、肝、肾功能等安全性指标。结果在痤疮样皮疹改善方面治疗组有效57例,稳定23例;对照组有效7例,稳定33例;在瘙痒程度改善上治疗组有效45例,稳定35例;对照组有效3例,稳定37例。经SPSS7.0统计软件分析得出P值均<0.05,具有统计学差异,中药疗效优于红霉素软膏。血常规及肝、肾功能检验均未见明显血液学毒性。未出现与外用药物相关的不良反应。结论自拟中药止痒平肤液用于改善EGFRIs相关痤疮样皮疹及瘙痒效果显著,且无明显不良反应。

壮医药线点灸治疗EGFR拮抗剂所致痤疮样皮疹经验举隅

痤疮样皮疹是肿瘤患者使用EGFR拮抗剂常见的皮肤毒性反应,可降低生活质量,甚至因不能耐受毒副反应中止治疗而影响疗效。壮医药线点灸是广西特色民族医药诊疗技术,尤其对皮肤疾病具有良好疗效。笔者将该法运用于痤疮样皮疹的治疗,取得较好疗效,现予报道。

VEGF及其受体拮抗剂的临床意义

血管内皮生长因子(VEGF)及其受体对肿瘤血管新生具有促进作用,因而成为肿瘤抗血管治疗的理想靶点。已有一批VEGF及其受体拮抗剂进入临床试验,对某些肿瘤具有一定疗效,但也发生了一些严重并发症,如血栓形成、出血倾向和高血压等。

止痒平肤液治疗表皮生长因子受体拮抗剂相关皮肤不良反应的疗效观察

目的观察止痒平肤液治疗表皮生长因子受体拮抗剂（epidermal growth factor receptor inhibitors,EGFRIs）相关性皮肤不良反应的疗效。方法 54例均为经病理学确诊的恶性肿瘤患者,使用EGFRIs后出现不同程度的皮肤不良反应,给予止痒平肤液外用,每日1~2次,14天为1个疗程,观察用药前后皮肤不良反应的变化、用药后症状缓解时间及药物所适用的皮肤不良反应类型。结果 54例患者应用止痒平肤液后,EGFRIs相关性皮肤不良反应的程度均得到改善。症状改善时间为1~12天,平均6.93天,中位时间为7天。与治疗前比较,患者瘙痒、皮疹/脱屑、痤疮/痤疮样皮疹3种皮肤不良反应明显改善（P〈0.05）。结论止痒平肤液能减轻EGFRIs相关性皮肤不良反应,尤其对于皮肤瘙痒、皮疹/脱屑、痤疮/痤疮样皮疹3种不良反应治疗效果较好。

成纤维细胞生长因子受体拮抗剂LY2874455的合成

目的改进成纤维细胞生长因子受体拮抗剂LY2874455的合成方法。方法以3,5-二氯吡啶、1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(16)和1-乙酰基-1H-吲唑-5-基乙酸酯为原料经Wittig反应、Heck加成、水解、缩合及脱保护基等步骤得到目标产物LY2874455。结果与结论目标化合物和中间体的结构经1H-NM R和M S谱确证。改进后的合成路线中关键中间体(E)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-醇的收率为45%(以16计)。

FGFR1特异性拮抗剂SU5402抑制人源晶状体上皮细胞增生的研究

目的本研究探讨体外应用碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)受体1(FGFR1)特异性拮抗剂SU5402抑制人源晶状体上皮细胞(LECs)增生的影响。方法光镜下观察传代培养的永生化人源LEC-B3细胞的形态,用αB-晶状体蛋白免疫组织化学法鉴定其性质。采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法检测LEC-B3细胞中bFGF和FGFR1的mRNA表达。在传代培养、融合度为70%的LEC-B3细胞中加入SU5402(20μg/mL),以磷酸盐缓冲液(PBS)作为对照,2 d后用流式细胞术(FCM)检测LEC-B3细胞中细胞增生核抗原(PCNA)的表达。结果传代培养的LEC-B3细胞呈多边形上皮样生长,表达特异性的αB-晶状体蛋白;LEC-B3细胞中bFGF和FGFR1的mRNA表达量与内参甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)相当;LEC-B3细胞中PCNA阳性细胞的比例,SU5402实验组为(23.95±7.82)%,PBS对照组为(58.86±15.43)%,差异有统计学意义(P<0.01)。结论LEC-B3细胞丰富表达bFGF和FGFR1的mRNA;体外应用SU5402可显著抑制LEC-B3增生,有望成为防治后囊膜混浊(PCO)的有效方法。

NK4拮抗HGF促进肿瘤细胞凋亡的生物学效应

观察NK4通过拮抗肝细胞生长因子(HGF)诱导不同肿瘤细胞凋亡,研究其生物学作用及分子机制.以足叶乙甙(VP-16)诱导凋亡,分别或经HGF蛋白、NK4蛋白处理5种肿瘤细胞(B细胞淋巴瘤细胞系Raji、人急性粒细胞白血病细胞系HL-60、宫颈癌细胞系HeLa、前列腺癌细胞系PC-3、非小细胞肺癌细胞系A549),采用流式细胞术(FCM)、吖啶橙(AO)染色法、苏木素-伊红(HE)染色法定量观察5种肿瘤细胞的凋亡情况,并进行相关分析.FCM发现,经VP-16处理5种肿瘤细胞凋亡率均显著高于对照组(P<0.001),而HGF+VP-16组凋亡率明显下降(P<0.01),HGF+NK4+VP-16组细胞凋亡率均明显高于HGF+VP-16组(P<0.05).AO染色和HE染色结果也证实,5种肿瘤细胞经VP-16处理后凋亡率均显著增高(P<0.001,P<0.001),而HGF+VP-16组细胞凋亡率均明显低于VP-16组(P<0.001,P<0.01),HGF+NK4+VP-16组细胞凋亡率均明显高于HGF+VP-16组(P<0.001,P<0.05).此外,发现NK4+VP-16组、HGF+NK4+VP-16组、VP-16组等3组间凋亡率无统计学差异(P>0.05).以上结果提示,HGF蛋白可抵抗凋亡诱导剂VP16的作用,明显降低细胞凋亡;NK4通过竞争性抑制HGF从而促进肿瘤细胞的凋亡,具有潜在的肿瘤治疗价值.

光动力疗法联合玻璃体腔注药术治疗脉络膜新生血管的研究进展

脉络膜新生血管是很多眼底疾病视力下降甚至丧失的重要原因。近年来,以光动力疗法,抗新生血管药物使用为代表的治疗方法取得了较好的效果,能有效的封闭黄斑下脉络膜新生血管并稳定视力。

治疗糖尿病并发症药物的开发与进展

概述了治疗糖尿病并发症的药物开发与进展 ,主要包括醛糖还原酶抑制剂、蛋白非酶糖基化阻滞剂、生长因子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、神经营养剂等 ,简述了其开发思路。

贝伐单抗联合小梁切除术或睫状体光凝术治疗晚期新生血管性青光眼疗效比较

背景 新生血管性青光眼（NVG）是眼部缺血性病变的继发性改变,属于难治性青光眼.抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在眼部的应用为NVG的治疗提供了新的手段,但应用方法和治疗效果仍在进一步研究.目的 观察和比较抗VEGF药物贝伐单抗球内注射后联合小梁切除术或睫状体光凝术治疗NVG的疗效和安全性,探讨NVG的治疗策略.方法 采用非随机分组病例对照研究方法,连续收集2012年1月至2013年3月于北京大学第三医院确诊的NVG患者23例23眼,根据采用手术方案的不同将患者分为小梁切除术组9例9眼和睫状体光凝组14例14眼.所有患者确诊后先行贝伐单抗眼内注射,用胰岛素注射针头在角膜缘后4 mm处垂直眼球中心刺入眼内,前房穿刺放液50 μl后注射贝伐单抗50 μl（1.25 mg）,然后各组患者分别接受相应的手术.分别于术后1周和3个月进行视力、眼压和治疗相关指标的检测,并观察各组术眼的并发症情况,对2个组的治疗结果进行比较,建立NVG的治疗流程.结果 2个组患眼的基线特征比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）.小梁切除术组术前及术后1周、3个月的眼压分别为（43.4±6.2）、（15.6±3.0）和（19.7±3.2） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,睫状体光凝组为（42.8±4.9）、（25.4±7.5）和（23.3±6.6） mmHg,2个组注射药物前与抗青光眼术后不同时间点眼压的比较,差异均有统计学意义（F分组=28.817,P＜0.001;F时间=158.418,P＜0.001;F交互作用=7.260,P=0.002）.各组内术后1周和3个月的眼压值均低于术前,差异均有统计学意义（均P＜0.01）;术后1周,睫状体光凝组术眼的眼压明显高于小梁切除术组,差异有统计学意义（P＜0.01）;而术后3个月,2个组间眼压的差异无统计学意义（P=0.095）.术后3个月,小梁切除术组视力下降者3眼,睫状体光凝组视力下降者9眼,差异有统计学意义（P=0.042）.睫状体光凝组患者贝伐单抗注射后与抗青光眼手术的间隔时间以及抗青光眼手术后与进一步眼底病治疗的间隔时间均明显长于小梁切除术组,差异均有统计学意义（P=O.002、0.003）.2个组患者均未发生术中及术后并发症.结论 晚期NVG患者接受贝伐单抗注射后不能降低眼压,但可减少抗青光眼手术并发症的发生.贝伐单抗联合小梁切除术较贝伐单抗联合睫状体光凝术眼压降低更快,抗青光眼术前先进行贝伐单抗眼内注射可降低手术出血的风险.