1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成

研究了 1β-甲基碳青霉烯双环母核的两种合成方法 :分子内卡宾插入环合法和 Dieckmann反应环合法。后法步骤短 ,收率高 ,适于一般制备。

新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成

以(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸为原料,研究了新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成方法,总收率达到24%,本方法收率高,适合于大规模制备。

新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南

比阿培南是新型 1β -甲基碳青霉烯类抗生素 ,它具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、药物动力学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好和不良反应少等特点。本文主要对比阿培南的抗菌作用、药物动力学、毒性。

1β-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南合成进展

美罗培南是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素,于1990年首次合成得到,其对β-内酰胺酶和肾脱氢肽-Ⅰ酶(DHP-Ⅰ)稳定,无需与脱氢肽酶抑制剂联用,已用于临床抗重症感染的治疗。该类抗生素是目前研发难度大,生产工艺复杂的产品之一,主要是通过化学全合成来制备,工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。本文综述了1β-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的全合成方法。

1β-甲基碳青霉烯类抗生素关键中间体的合成进展

合成碳青霉烯类抗生素的关键中间体主要有两类 ,本文针对这两类关键中间体的合成新进展作一简单综述。

1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成路线综述

1β-甲基碳青霉烯双环母核是合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素的关键和难点。对文献报道的合成方法进行总结,发现1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成中有两个关键步骤:第一是增环反应,可通过分子内卡宾插入反应或分子内Dieckmann缩合反应进行;第二是引入1β-甲基的反应,可通过烯醇锂盐的甲基化反应或立体选择性的Reformasky反应进行。同时总结了1β-甲基碳青霉烯双环母核2位、3位和6位保护基的保护方案。

1β-甲基碳青霉烯类抗生素——比阿培南的合成综述

对比阿培南的合成路线进行文献综述,先总体介绍比阿培南的两条总合成路线,进而介绍其中侧链对接法所涉及各关键中间体（包括1β-甲基碳青霉烯母核、吡唑烷环、含硫双五环侧链）的合成路线。1β-甲基碳青霉烯母核可通过分子内卡宾插入反应或分子内Dieckmann缩合反应两种方法合成,含硫双五环侧链则有以1,2-二（叔丁氧羰基）肼为原料和以水合肼为原料两条路线。

新的注射用1-β-甲基碳青霉烯BO-2727的药代动力学和安全性及其对粪菌丛的影响

BO-2727是由日本东京Banyu制药公司开发的注射用1-β-甲基碳青霉烯抗生素.化学名:(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(3S,5S)-5-[(R)-l-羟基-3-N-甲基-氨丙基]吡啶烷-3-基-硫]-1-甲基1碳青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐水合物(图1).BO-2727对革兰阳性菌和包括绿脓杆菌在内革兰阴性菌具有强大抗菌活性.实验动物毒性研究显示,它与已用于临床的亚胺培南/西司他丁钠一样安全.BO-2727对人肾脱氢肽酶(DHP-I)稳定,不需要合用像西司他丁钠那样的DHP-I酶抑制剂.BO-2727在恒河猴和黑猩猩中显示优越药代动力学性质,即它的AUC和血浆清除半衰期(T_1/2β)比亚胺培南/西司他丁或meropenem的大和长.鉴于临床前试验所验证中的BO-2727临床有效性,Nakashima在健康志愿者中进行了评价单剂量和多剂量下的耐受性和药代动力学研究.

1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成

邻羟基苯甲酰胺和环己酮经酰化、与(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮(4)缩合、水解得(3S,4S)-4-[(1R)-1-羧乙基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮(6)。6再经缩合、脱保护、环合、烯醇化及酯化得1β-甲基碳青霉烯双环母核,总收率约29%(以邻羟基苯甲酰胺计)。

碳青霉烯CS-834的合成

目的:合成1β-甲基碳青霉烯抗生素CS-834。方法:以单环β-内酰胺起始原料,经过合成双环、侧链及连接得到目标化合物CS-834。结果:目标化合物CS-834经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证其化学结构,总收率为22．1％。结论:本方法原料易得,反应条件温和,操作简单。

(2R)-2-{(2S,3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}丙酸的合成

从水杨酰胺和环己酮出发,经过亲核反应,丙酰氯取代反应,与4-AA缩合,最后水解合成(2R)-2-[(2S 3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸,并通过红外,核磁确证其化学结构。该反应条件温和不苛刻,操作简便,适于工业化生产。

美罗培南全合成的改进

报道了美罗培南的全合成 。

美洛培南的合成研究

碳青霉烯类抗生素由于与青霉素类和头孢菌素类抗生素骨架结构上的区别,具有能有效穿透细胞、对G+菌和G-菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性且对多种β-内酰胺酶稳定及抗菌谱广泛的特点。本文介绍已上市碳青霉烯类抗生素美洛培南,它是对DHP-I稳定可单独使用的碳青霉烯类抗生素。

HPLC法测定比阿培南二聚物方法研究及其降解途径考察

目的:建立了测定比阿培南二聚物的高效液相色谱法,同时考察二聚物的降解途径。方法:采用高效液相色谱法:色谱柱为C18柱,流动相为0.05%三氟乙酸溶液-乙腈(92∶8),检测波长为318 nm,流速为1.0 mL.min-1。结果:比阿培南溶液浓度在0.000 2～0.076 8 mg.mL-1范围内,溶液浓度与峰面积线性关系良好(r=1.000)。比阿培南二聚物A和二聚物B测定结果的重复性良好,RSD(n=6)分别为2.5%和0.8%。结论:本方法操作简便,结果可靠,可以用于比阿培南中二聚物的检测。