顶空气相色谱法测定甲氧普烯原料药中残留溶剂

建立了测定甲氧普烯原料药中残留溶剂丙酮、异丙醇、四氢呋喃、环己烷的顶空气相色谱测定方法 .以N,N-二甲基甲酰胺为样品溶剂,通过对色谱条件优化,建立了以DB-624为分析柱、70℃为孵化温度、20 min为孵化时间的残留溶剂测定方法 .经方法学验证,上述四种溶剂的方法检出限依次为0.002 1%、0.009 3%、0.000 9%、0.000 7%;峰面积的相对标准偏差均小于3.08%;平均回收率为94.6%~103.2%;4种溶剂的线性系数均大于0.999.结果表明,该方法的检测灵敏度高、精密度好、准确度高、线性关系良好,能够满足对甲氧普烯质量对控制要求.将该方法应用于3批次甲氧普烯原料药的残留溶剂测定,丙酮、异丙醇、四氢呋喃、环己烷最高残留量均未超出限定值.

甲氧普烯中手性异构体杂质超临界色谱检测方法的建立

建立甲氧普烯中手性异构体的超临界流体色谱检测方法。用CHIRALCEL■OX-3(150 mm×4.6 mm,3μm)作为色谱柱,CO_(2)为流动相A,异丙醇为流动相B,梯度洗脱,紫外吸收检测器,流速为2.0 mL/min。结果表明,该方法在一定浓度范围内具有良好的线性关系,线性方程为y=1652.2850x-473.0159,相关系数R^(2)为1.0000,甲氧普烯中手性异构体检出限质量浓度为0.7135μg/mL,定量限质量浓度为2.3782μg/mL,加样回收率为80.00%~120.00%。结果显示,该方法可以快速、简便、灵敏、准确地测定甲氧普烯中手性杂质的残留量。

甲氧普烯中手性杂质的合成

为更好地控制甲氧普烯原料药的质量,设计路线合成了甲氧普烯(R)-型异构体(7R,2E,4E)-11-甲氧基-3,7,11-三甲基十二碳-2,4-二烯酸异丙酯(2)。从廉价易得的(R)-2-异亚丙基-5-甲基环己酮(3)出发,通过氯化氢气体发生烯烃加成反应,所得产物在碱性环境下发生共价键断裂得(R)-3,7-二甲基-6-辛烯酸(5),5经一系列反应制得(R)-甲氧基香茅醛(8)。8在碱性条件下与3-甲基戊烯二酸二甲酯(9)缩合得(R)-4-(7-甲氧基-3,7-二甲基亚辛基)-3-甲基戊-2-烯二酸(10)。10经脱羧、异构化、铵化和酯化反应制得2,产物纯度大于94%。