TSHR-B亚基的结构、功能及其与自身抗体TSBAb在自身免疫性甲状腺疾病诊治中应用的研究进展

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)在临床上比较常见,包括Graves病、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎等疾病。研究显示,促甲状腺激素受体(TSHR)通过与促甲状腺激素受体抗体(TRAb)相结合来调控AITD的发生和发展。TSHR包含TSHR-A亚基和TSHR-B亚基,TRAb分为TSHR刺激性抗体(TSAb)和促甲状腺激素(TSH)刺激阻断性抗体(TSBAb),TSAb通过与TSHR-A亚基结合,模拟TSH的作用,刺激甲状腺滤泡细胞增生和功能增强,引起甲状腺功能亢进;TSBAb通过与TSHR-B亚基结合,能抑制甲状腺增生和甲状腺激素的合成和分泌,导致甲状腺功能减退和甲状腺萎缩。目前,已有大量有关TSHR-A亚基及其自身抗体TSAb的研究,但鲜见有关TSHR-B亚基的研究。研究TSHR-B亚基及其自身抗体TSBAb对AITD的诊治尤为重要,故本文就TSHR-B亚基的结构、功能及其与自身抗体TSBAb在AITD诊治中的应用等研究进展进行综述。

桥本甲状腺炎甲状腺功能减退患者血清中TRAb、TSAb和TSBAb的表达及其意义

目的探讨桥本甲状腺炎甲状腺功能减退(HT甲减)患者血清中促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺刺激性抗体(TSAb)和甲状腺刺激阻断性抗体(TSBAb)表达的变化及其意义。方法收集133例HT甲减患者(HT甲减组)和125例健康体检者(对照组)的临床资料,检测研究对象血清中游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)和TRAb的水平并进行比较。检测HT甲减TRAb阳性组(B组)、HT甲减TRAb阴性组(C组)和健康阴性组(A组)血清中TSAb和TSBAb的水平并进行比较。Pearson相关分析分析HT甲减患者血清中TSAb、TSBAb表达水平与血清中FT3、FT4、TSH、TRAb水平的关系。结果与对照组相比,HT甲减组血清中TRAb表达水平升高(Z=-5.434,P<0.05)。与A组相比,B组血清中TRAb、TSBAb表达水平和TSBAb阳性表达率升高(Z=6.228,F=17.985,t=7.767,χ^(2)=15.273,P<0.05);与C组相比较,B组血清中TRAb、TSBAb表达水平和TSAb、TSBAb阳性表达率升高(Z=5.732,F=17.985,t=7.056,χ^(2)=62.115、52.000,P<0.05)。Pearson相关分析显示,HT甲减患者血清中TSBAb表达水平与血清中TRAb水平呈正相关(r=0.756,P<0.05)。结论血清中TSBAb表达升高可能是HT甲减患者发病的重要因素,对于血清中TRAb阳性的HT甲减患者应注意检测TSBAb的表达。

TSAb和TBAb在甲状腺功能亢进症/甲状腺功能减退症转化病例中的潜在机制

(1)左旋甲状腺素(LT4)治疗甲状腺功能减退症(甲减)或抗甲状腺功能亢进症(甲亢)药物治疗毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)时,会发生TBAb和TSAb之间的转化,和患者个体内TSAb及TBAb的浓度、亲和力、效能有关;(2)甲亢可能促使抗原递呈细胞极化,引起调节性T细胞发育受损,使自身免疫失控;(3)免疫抑制可导致怀孕期间体内自身抗体的减少以及产后抗体回弹;(4)母体内IgG转移至胎儿体内可致暂时的新生儿的甲亢;(5)鼠源性TSHR腺病毒免疫TSHR基因敲除鼠得到Graves病模型,将其脾细胞转移到无胸腺小鼠,观察其体内TSAb到TBAb的转化,这些转化提示定期监测和管理患者的必要性。

抗甲状腺药物及联合左甲状腺素（LT4）治疗Graves病对甲状腺刺激性抗体和甲状腺刺激阻断性抗体的影响

女目的观察抗甲状腺药物（ATDs）治疗Graves病过程中，甲状腺刺激性抗体（thyroid stimulating antibody, TSAb）及甲状腺刺激阻断性抗体（thyroid stimulating blocking antibody, TSBAb）的变化，以及联合左甲状腺素（LT4）对TSAb及TSBAb的影响。方法运用纯化的重组Trxfus.TSHRn、Trxfus.TSHRc蛋白为抗原，使用ELISA技术检测患者血清甲状腺受体抗体（TRAb）-N（以TSAb为主）、TRAb-C（以TSBAb为主）水平。回顾分析117例TRAb-N（＋）的Graves甲状腺功能亢进症（甲亢）患者ATDs治疗36个月中TRAb-N和TRAb-C的变化。ATDs治疗过程中，根据是否联合LT4分为两组，观察TRAb-N、TRAb-C的变化。结果（1）117例TRAb-N（＋）Graves甲亢患者TRAb-N变化趋势不同。Ⅰ 组：10例患者持续TRAb-N（＋）且TRAb-C（－），甲亢缓解率0%。Ⅱ组：17例患者TRAb-N变化复杂、反复波动，甲亢12例复发、5例缓解，甲亢缓解率29.4%。Ⅲ组：89例患者TRAb-N逐渐转阴，甲状腺功能15例复发、74例缓解，甲亢缓解率83.1%。卡方检验3组间有统计学差异（P〈0.01）。（2）ATDs治疗中，根据是否联合LT4分为2组，A组联合治疗组（41例）；B组：单一ATDs治疗组（76例）。基线、3个月时，TRAb-N在A组与B组两组间比较均有统计学差异（P〈0.01）。其他各组之间没有统计学差异。治疗30个月，TRAb-C在A组与B组两组间比较均没有统计学差异（P〉0.05）。结论TSAb、TSBAb的检测对于确定TRAb的功能，预测甲状腺功能变化是有意义的。ATDs治疗Graves病程中，暂时、早期小剂量应用LT4未明显影响TSAb和TSBAb。

儿童自身免疫甲状腺病血清TSAb及TSBAb检测临床意义探讨

目的探讨促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSAb),促甲状腺激素受体刺激阻断性抗体(TSBAb)在儿童Graves病(GD)、桥本甲状腺炎(HT)诊治过程中的临床价值与意义。方法 88例治疗时间小于6个月的自身免疫甲状腺病(AITD)儿童分为GD 55例(GD组)和HT 33例(HT组),选择同期健康儿童38例(正常组)作为对照。分别用人血清TSAb和TSBAb ELISA试剂盒检测3组血清TSAb、TSBAb的水平,比较3组血清TSAb、TSBAb的差异,并分析血清TSAb、TSBAb之间的相关性及其与血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、超敏促甲状腺素(TSH)的关系。结果 GD组血清TSAb水平高于HT组和正常组(均P<0.05);HT组血清TSBAb水平高于正常组(P<0.05);血清TSAb与TSBAb无相关性(P>0.05),血清TSAb、TSBAb与FT3、FT4、TSH均无相关性(均P>0.05)。结论 TSAb、TSBAb分别与儿童GD、HT的发病密切相关,在GD和HT的诊断和治疗中有重要的临床价值。

自身免疫甲状腺病患儿血清甲状腺刺激性抗体及甲状腺刺激阻断性抗体检测的意义

目的 探讨检测血清甲状腺刺激性抗体（TSAb）、甲状腺刺激阻断性抗体（TSBAb）对儿童Graves病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）的意义。 方法 收集180例自身免疫甲状腺病（AITD）患儿的血清527份，分为GD组282份和HT组245份；甲状腺功能亢进（甲亢）组157份，缓解组279份，甲状腺功能减低（甲减）组91份；GD甲亢组127份和GD缓解组155份；HT甲亢组30份，HT缓解组124份，HT甲减组91份。选择79例同龄健康儿童作为健康对照组。分别用人血清TSAb和TSBAb ELISA试剂盒检测AITD患儿血清TSAb、TSBAb水平，采用化学发光法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平，比较各组间TSAb、TSBAb的差异并分析TSAb、TSBAb与FT3、FT4、TSH的相关性。 结果 1.TSAb水平：GD组（0.727±0.157）〉HT组（0.605±0.148）〉健康对照组（0.350±0.105），差异有统计学意义（F＝11.995，P＝0.000）；甲亢组（0.745±0.169）〉缓解组（0.647±0.153）〉甲减组（0.612±0.144）〉健康对照组（0.350±0.105），差异有统计学意义（F＝122.770，P＝0.000）；GD甲亢组（0.747±0.170）〉GD缓解组（0.640±0.160）〉健康对照组（0.350±0.105），差异有统计学意义（F＝156.712，P＝0.000）；HT甲亢组（0.739±0.140）〉HT缓解组（0.655±0.135）〉HT甲减组（0.612±0.140）〉健康对照组（0.350±0.105），差异有统计学意义（F＝109.165，P＝0.000）。2.TSBAb水平：HT组（0.704±0.633）〉GD组（0.567±0.178）〉健康对照组（0.334±0.104），差异有统计学意义（F＝15.610，P＝0.000）；甲减组（0.693±0.125）〉缓解组（0.648±0.446）〉甲亢组（0.562±0.181）〉健康对照组（0.334±0.104），差异有统计学意义（F＝13.311，P＝0.000）；GD缓解组（0.672±0.572）〉GD甲亢组（0.550±0.187）〉健康对照组（0.334±0.104），差异有统计学意义（F＝19.269，P＝0.000）；HT甲减组（0.693±0.725）高于HT甲亢组（0.618±0.142）和HT缓解组（0.619±0.199），且均高于健康对照组（0.334±0.104）；HT甲亢组（0.618±0.142）与HT缓解组（0.619±0.199）比较差异无统计学意义（F＝12.208，P＝0.00）。3.TSAb与TSBAb、FT3、FT4均呈正相关（r＝0.162、0.091、0.194，P均〈0.05），与TSH呈负相关（r＝－0.224，P〈0.05）。TSBAb与FT3呈负相关（r＝－0.155，P〈0.05），与TSH呈正相关（r＝0.131，P〈0.05）。 结论 AITD患儿甲状腺功能的变化与血清TSAb、TSBAb水平有关，TSAb、TSBAb对AITD患儿治疗过程中病情变化有预测作用。

建立甲状腺刺激阻断性抗体的变异源模型及其参考区间

目的分析甲状腺刺激阻断性抗体的变异来源,并建立其参考区间。方法本研究为回顾性研究。收集2018年12月在北京协和医院进行体检的120名表观健康个体的剩余血清,进行甲状腺刺激阻断性抗体(TSBAb)检测,基于检测结果建立多因素方差模型并计算标准差比(SDR),以判断TSBAb的变异来源以及是否需要按照变异源建立亚组参考区间。采用Box-Cox转换算法改善数据分布,并使用基于正态分布的方法建立TSBAb的参考区间和90%的可信区间(CI)。结果纳入个体的甲状腺相关自身抗体及甲状腺超声结果均为阴性。TSBAb年龄、性别、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平的SDR分别为0.068、0.003和0.075,均<0.3, 且3个变异源在多因素方差分析中各水平差异无统计学意义(P>0.05)。不需要依据这3个因素建立亚组参考区间。TSBAb参考区间的上限和下限及其90%CI分别为3.63(3.39~3.88)和9.40(8.81~10.03)μg/L。结论 TSBAb不受年龄、性别以及TRAb水平的影响,且本研究建立的参考区间稳定可靠,信度高。

1085例各种甲状腺疾病患者及正常人的血清促甲状腺受体抗体含量分析

目的 制备富含甲状腺刺激阻断性抗体（TSBAb）抗原决定簇的重组TrxTSHRc蛋白为抗原,建立人血清酶联免疫吸附（ELISA）技术,检测正常人血清促甲状腺素受体抗体（TRAb）,计算阳性切限值并应用于临床甲状腺疾病特别是桥本甲状腺炎（HT）的检测分析.方法以重组TrxTSHRc蛋白为抗原,通过不同的抗原包被量、不同的血清稀释度优化,建立间接ELISA检测方法（TRAb-C ELISA以检测TSBAb为主）.以此方法检测1 085例各种甲状腺疾病患者及部分正常人群血清TRAb.结果本法检测正常人A405值（（-x）±s）为0.319±0.107,阳性切限值（（-x）±2 s）为0.533,正常人组阳性率3.30%（9/272）;HT患者阳性率66.01%（336/509）,其中伴甲状腺功能减退者阳性率77.78%（252/324）、伴甲状腺功能亢进者52.94%（63/119）、甲状腺功能正常者31.82%（21/66）;初发Graves病患者阳性率41.86%（44/105）;治疗1年Graves病患者阳性率17.86%（5/28）;单纯性甲状腺肿患者阳性率6.98%（3/43）;亚急性甲状腺炎患者阳性率11.1%（5/45）;非毒性结节性甲状腺肿患者阳性率8.70%（6/69）;甲状腺腺瘤患者阳性率3.2%（1/31）.结论TRAb-C ELISA以检测TSBAb为主,此法对自身免疫性甲状腺疾病,尤其是HT的诊断、疗效观察及预后有重要意义.

促甲状腺素受体抗体两种亚型研究进展

1促甲状腺素受体（TSHR）及其抗体（TRAb） TSHR为G蛋白偶联受体超家族的成员之一，具有7个跨膜结构域，长度为764个氨基酸。TSHR胞外域通过铰链跨膜与胞内域连接，其亚结构是异质二聚体，其中A亚单位通过二硫键结合至跨膜B亚单位。甲状腺细胞表面，铰链区的二硫键断裂导致A亚基脱落，成为Graves病（GD）的自身抗原，