新型Th2细胞因子抑制剂甲磺司特治疗支气管哮喘的临床研究

目的评价甲磺司特治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性。方法采用随机、双盲、双模拟、阳性药平行对照的研究方法,观察39例哮喘患者,经过2周洗脱期后,19例随机接受甲磺司特治疗,20例随机接受曲尼司特治疗(疗程均为8周)的临床疗效和安全性。结果在治疗结束时两组患者日间及夜间症状评分均显著降低,日间和夜间为缓解症状万托林的使用次数也明显减少。8周治疗结束时,两组患者的平均日间、夜间呼气峰流速(peak expiratory flow,PEF)值、第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1s,FEV1)值较治疗前均有显著改善,但两组的改善情况差异无统计学意义。两组患者试验期间未发生不良事件,治疗后呼吸系统体格检查显著改善,仅有个别患者出现一过性实验室检查异常。结论甲磺司特与曲尼司特均能减轻哮喘患者症状、减少急救使用短效β2受体激动剂用量和改善肺功能,用于治疗轻、中度哮喘临床疗效确切,不良反应少,是安全、有效的哮喘控制药物。

甲磺司特治疗支气管哮喘的快速卫生技术评估

目的:快速评估甲磺司特治疗支气管哮喘的有效性、安全性和经济性,为临床合理用药提供循证证据。方法:系统检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库和国内外卫生技术评估(health technology assessment,HTA)机构官方网站,纳入甲磺司特治疗支气管哮喘的HTA报告、系统评价/文献荟萃分析(Meta分析)、随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和药物经济学研究,采用定性描述的方法汇总纳入研究的结论,并对其方法学质量进行评价。结果:共纳入11篇文献,均为RCT,其中7项研究针对成人支气管哮喘患者、4项研究针对儿童支气管哮喘患者,未检索到HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。结果显示,对于成人支气管哮喘患者,甲磺司特能通过减少嗜酸性粒细胞气道炎症抑制患者的气道高反应,有效缓解支气管哮喘患者(包括激素依赖性哮喘、咳嗽变异性哮喘)的临床症状,改善肺功能、提高临床治疗效果;其疗效显著优于安慰剂,与氟替卡松、曲尼司特及丙酸倍氯米松的疗效相当甚至更优;同时,其不良反应发生率低,安全性好。对于儿童支气管哮喘患者,甲磺司特同样疗效确切且安全可靠,与美喹他嗪、孟鲁司特钠疗效相当。本次纳入的各项研究结论的一致性较好。结论:甲磺司特治疗成人和儿童支气管哮喘均具有良好的有效性和安全性,可减少激素用量。未来可考虑对其开展药物经济学研究,补充其治疗支气管哮喘的经济性评价证据。

甲磺司特活性代谢物M-1的人体药代动力学

目的:研究甲磺司特活性代谢物4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)-丙烯酰苯胺(M-1)在健康志愿者体内的药代动力学特征。方法:10名健康志愿者男女各半,单次及多次口服甲磺司特颗粒剂后,采用HPLC-MS法测定人血浆中甲磺司特活性代谢物M-1的浓度,计算药代动力学参数。结果:单次口服甲磺司特颗粒剂100 mg后,甲磺司特活性代谢物M-1的血药达峰浓度为(9.84±2.41)ng/mL;达峰时间为(3.0±1.3)h;AUC为(80.58±10.49)ng.h/mL;消除半衰期为(6.5±1.4)h。多次口服甲磺司特颗粒剂后,甲磺司特活性代谢物M-1的血药达峰浓度为(14.08±1.79)ng/mL;达峰时间为(2.5±1.2)h;AUC为(82.20±12.17)ng.h/mL;消除半衰期为(8.3±1.6)h。结论:多次给药后甲磺司特活性代谢物M-1的人体药代动力学参数与单次给药的药代动力学参数基本一致,AUC与tmax均与性别无关。

甲磺司特的合成

目的优化甲磺司特合成路线及工艺条件,使其适合工业生产。方法以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化和环合"一锅法"、再醚化、催化氢化、酰化、成盐5步反应合成了甲磺司特。结果合成得到目标产物,纯度大于99%,总收率37.2%,产物经MS1、H-NMR、IR、元素分析等方法确证了结构。结论与文献报道的路线相比,本研究较详细考察了合成工艺,摸索出了最佳的投料方式,优化了原料配比,缩短了反应时间,简化了合成工艺。

甲磺司特颗粒治疗儿童支气管哮喘的临床疗效分析

目的探讨甲磺司特颗粒治疗儿童支气管哮喘的临床疗效。方法选取我院2014年10月~2016年1月收治的92例支气管哮喘患儿,按照随机数字表法分为研究组和对照组每组各46例,研究组采用甲磺司特治疗,对照组采用常规方法治疗,比较两组临床疗效、临床症状改善时间、肺功能改善情况。结果与对照组比较,研究组的治疗总有效率更高,喘息、呼吸困难、肺部哮鸣音消失时间更短,差异有统计学意义（P〈0.05）。治疗后两组FEV1、PEF均较治疗前有明显改善,差异有统计学意义（P〈0.05）;治疗后,研究组FEV1、PEF高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论儿童支气管哮喘采用甲磺司特治疗疗效确切,可有改善患儿的肺功能,有效缓解临床症状,可作为一种安全有效的治疗儿童支气管哮喘的药物。

甲磺司特联合布地奈德对支气管哮喘的疗效

目的甲磺司特联合布地奈德对支气管哮喘治疗疗效。方法将42便哮喘随机分为治疗组和对照组，每组各21例，对照组常规治疗．治疗组在常规治疗基础上加甲磺司特和布地奈德，观察体征症状。结果总有效力80．08对照5230两组比较有统计学意义（p〈0．05）。结论甲磺司特联合布地奈德对支气管哮喘有效。

甲磺司特对哮喘大鼠气道炎症及IL-5的影响

目的探讨甲磺司特(suplatast tosilate,IPD)对哮喘大鼠IL-5水平及气道炎症的影响。方法 50只雄性成年Sprague-Dawley大鼠(4周龄)随机分为5组:对照组、模型组、布地奈德组、IPD早期干预组和IPD晚期干预组,每组10只。采用卵清白蛋白(OVA)致敏、激发,建立支气管哮喘大鼠气道炎症模型。观察肺泡灌洗液(BALF)炎性细胞总数和EOS百分比,RT-PCR检测肺组织IL-5 mRNA的表达,ELISA测定BALF上清液中IL-5的含量。结果模型组BALF中炎性细胞总数及EOS百分比、IL-5含量及肺组织IL-5mRNA表达量均较对照组明显增高(P<0.05),IPD干预组和BUD组各指标均较模型组下降(P<0.05)。结论 IPD可减轻哮喘气道炎症反应,可能与其抑制IL-5 mRNA的转录有关。

甲磺司特对慢性非细菌性前列腺炎大鼠CD4+T淋巴细胞及IL-6的影响

目的观察甲磺司特(Suplatast tosilate)对慢性非细菌性前列腺炎(chronic abacterial prostatitis, CAP)大鼠前列腺组织中CD4+T淋巴细胞及白介素-6(IL-6)表达的影响,研究甲磺司特对CAP的治疗作用及机制。方法将36只老龄SD大鼠随机分为CAP模型组、甲磺司特低剂量治疗组、甲磺司特高剂量治疗组,每组12只。观察大鼠前列腺组织的病理形态学变化;免疫组化法检测CD4及IL-6在各组大鼠前列腺中的表达。结果(1)CAP模型组大鼠前列腺的病理形态学改变符合人类CAP的特点;甲磺司特治疗组前列腺的炎症明显改善;(2)甲磺司特治疗组CD4及IL-6的表达低于模型组(P<0.01);(3)甲磺司特高剂量治疗组CD4及IL-6的表达低于甲磺司特低剂量治疗组(P<0.01)。结论甲磺司特对CAP具有治疗作用,其机制可能是抑制了前列腺组织中CD4+T淋巴细胞等炎症细胞的浸润及IL-6等促炎性细胞因子的过高表达。

甲磺司特合成工艺改进

目的研究平喘药甲磺司特的合成工艺。方法以丙烯酸甲酯为原料,经加成、水解和氯代反应得到3-甲硫基丙酰氯;以对硝基苯酚为原料,经成醚、开环及还原反应制得4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯胺,中间体3-甲硫基丙酰氯与4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯胺的酰化产物经对甲苯磺酸甲酯甲基化,制得目标物甲磺司特。结果与结论目标化合物的结构经核磁共振氢谱、元素分析、红外光谱、质谱等确证。简化后的合成工艺,总收率由文献报道的4.5%提高到9.97%(以对硝基苯酚计),该合成路线操作简单,更适合工业化生产。

LC-MS/MS测定人血浆中甲磺司特含量的方法开发及验证

目的 建立可靠的全血采集及生物分析方法,用于甲磺司特(suplatast tosilate,ST)颗粒的生物等效性研究。方法 冰浴条件下,将全血采集到含有NaF/EDTA抗凝剂的采血管中,分离的血浆分成2份至采血管中,分别加入体积比为0.5%的甲酸。20μL血浆样品经蛋白沉淀处理后上样,以ST-D5为内标。采用正相硅胶分离体系,色谱柱为Agilent Polaris 3Si-A(3.0 mm×100 mm,3μm),流动相为10 mmol·L^(-1)乙酸铵水溶液和甲醇-乙腈溶液(1︰1),流速0.80 mL·min^(-1),以50%有机相进行等度洗脱。在电喷雾电离源正离子模式下检测,ST和ST-D5离子通道(m/z)分别为328.1→266.3,333.1→271.3。结果 定量范围为1~200 ng·mL^(-1),线性关系良好(r=0.999 8);ST与TS-D5提取回收率均在105.0%~117.1%;批内和批间准确度分别为95.67%~108.00%(精密度≤9.10%)和99.10%~105.00%(精密度≤7.66%)。ST在全血、血浆中的稳定性符合要求。结论 所建方法稳定、准确、重复性好,且所需样本体积少,满足ST颗粒生物等效性研究的需求。

药品

植恩药业支气管哮喘药物获新药证书 重庆市科委近日介绍，由重庆植恩药业研制的治疗支气管哮喘药物“甲磺司特”原料药与颗粒剂，获得国家食品药品监管总局颁发的新药证书和生产批件，并通过GMP认证。此举实现了甲磺司特原料药及其颗粒剂的国内首家仿制。

季节性变应性鼻炎预防治疗对患者生活质量的影响及相关转录组学研究

目的花粉过敏所致的季节性变应性鼻炎(AR)患者在花粉季前接受预防性治疗可减轻花粉季期间症状。本研究拟评价预防性使用甲磺司特对于AR患者花粉季中生活质量的影响,并应用转录组学方法探讨其预防作用机制。方法这是一项随机对照研究。于2020年1至6月在北京协和医院变态反应科门诊招募对杂草花粉过敏的AR患者,将患者分为两组,预防组在花粉播散前2周开始服用甲磺司特预防治疗[10例,男性4例、女性6例,年龄(34±6)岁],对照组则不使用预防用药[24例,男、女各12例,年龄(33±9)岁]。两组患者的年龄(t=0.381,P=0.706)与性别(χ^(2)=0.595,P=0.715)分布差异无统计学意义。在花粉季症状发作时所有患者填写鼻结膜炎生活质量调查问卷(RQLQ),在花粉季前1个月和花粉季中分别抽外周血送检转录组学分析。组间差异统计分析主要采用了χ^(2)检验与t检验。结果预防组与对照组上一年花粉季期间鼻炎症状视觉模拟评分的差异无统计学意义[8.0(6.4,9.3)vs 7.3(6.1,8.0),Z=1.180,P=0.254]。在花粉季期间,预防组的RQLQ评分优于对照组(2.9±0.9 vs 3.7±0.9,t=-2.438,P=0.026)。预防组和对照组相比表达差异倍数在2倍以上的基因共有210个,其中上调基因147个,下调基因63个。基因本体注释结果显示预防组中IL-12及IL-23相关通路与对照组相比明显下调(P=0.00648)。对差异表达基因的聚合酶链式反应(PCR)验证提示,预防组HLA-G基因的相对表达量显著低于对照组(0.23±0.19 vs 1.00±0.49,t=4.016,P=0.006)。结论甲磺司特的预防治疗对于提高季节性AR患者花粉季期间的生活质量可能具有一定效果,其作用机制可能与IL-12及IL-23相关通路的下调、HLA-G基因表达减少可能有关。