甲磺酸沙芬酰胺片制备工艺研究及体外溶出一致性评价

目的考察甲磺酸沙芬酰胺片的制备工艺,并对自制制剂与参比制剂体外溶出行为进行一致性评价。方法筛选崩解剂交联聚维酮的用量及加入方式、稀释剂微晶纤维素的规格、原料药粒径等,并最终确定处方组成;确定干法制粒、总混、压片、包衣等工序步骤的工艺参数和控制指标。以原研制剂(Xadago)为参比,采用相似因子f_2法,评价自制与参比制剂溶出曲线的相似性。结果制备的3批甲磺酸沙芬酰胺片与参比制剂在不同溶出介质中f_2均大于50,溶出行为相似。结论甲磺酸沙芬酰胺自制片所用辅料用量科学,工艺参数和控制指标合理,工艺稳定,制得产品与参比制剂在不同溶出介质中体外溶出行为一致。

甲磺酸沙芬酰胺的杂质分析与控制

目的从甲磺酸沙芬酰胺粗品中富集关键杂质并使用LC-MS推测其结构,利用HPLC法建立这些关键杂质的测定方法。方法采用柱分离的方法分离出3个杂质,使用LC-MS测得质荷比和主要碎片离子,以Waters Symmetry Sheild C8(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,含1 mg·L^(-1)辛基硫酸钠的25 mmol·L^(-1)的KH_2PO_4缓冲溶液-乙腈为流动相,检测波长:228 nm,柱温:35℃建立色谱条件。结果在拟定的色谱条件下,3个关键杂质在考察的质量浓度范围内与峰面积线性关系良好(r≥0.999),检测限为106~172μg·L^(-1),定量限为330~575μg·L^(-1),平均回收率为94.2%~103.4%,重复性及日间精密度小于2.0%。结论本方法可用于甲磺酸沙芬酰胺的关键杂质的质量控制。

HPLC法测定甲磺酸沙芬酰胺中对映异构体的含量

目的:建立测定甲磺酸沙芬酰胺中对映异构体含量的方法。方法:采用HPLC法,色谱柱:Chiralpak AS-H柱(250mm×4.6 mm,5μm);流动相:正己烷-乙醇-二乙胺(75∶25∶0.1);流速:1.0 ml·min^(-1);检测波长:225 nm;柱温:35℃。结果:甲磺酸沙芬酰胺与其对映异构体之间的分离度大于2.0;两者分别在1.007~2517.500μg·ml^(-1)和0.909~2273.200μg·ml^(-1)范围内呈良好的线性关系,r均为0.999 0;对映异构体的平均加样回收率为104.9%,RSD为2.3%(n=9)。结论:该方法准确、快速,可用于甲磺酸沙芬酰胺产品中对映异构体的含量测定。

甲磺酸沙芬酰胺合成工艺改进

3-氟苄氯与对羟基苯甲醛在有机碱作用下缩合制得4-(3-氟苄氧基)苯甲醛,然后与L-丙氨酰胺盐酸盐经亚胺生成、还原及成盐一锅反应制得帕金森病治疗药物甲磺酸沙芬酰胺,总收率约79.6%。该法反应条件温和,选择性高,适合工业化生产。

甲磺酸沙芬酰胺的合成工艺改进

目的合成抗帕金森药甲磺酸沙芬酰胺并优化其合成工艺。方法以间氟氯苄和对羟基苯甲醛为起始原料,经醚化、醛胺缩合、还原、成盐、纯化得到目标化合物甲磺酸沙芬酰胺。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证。改进后的工艺操作简单,总收率达到60.36%(以间氟氯苄的摩尔质量计),产物纯度达到99.90%,该合成路线适合工业化生产。

甲磺酸沙芬酰胺有关物质的合成

为控制甲磺酸沙芬酰胺产品的质量,本研究合成了有关物质A,即(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄胺基]-丙酰胺。用对溴苯甲醚(7)与间氟苯甲酰氯(8)在Lewis酸催化下制得(5-溴-2-羟基苯基)(3-氟苄基)甲酮(9)。9经还原后,与间氟溴苄(11)经取代反应生成4-溴-2-(3-氟苄基)-1-(3-氟苄氧基)苯(12),随后经溴锂交换/甲酰化反应,生成3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(13)。13与L-丙氨酰胺盐酸盐发生还原胺化得到有关物质A,总收率9.82%(以7计),结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和MS确证,可作为甲磺酸沙芬酰胺质量研究的对照物。

甲磺酸沙芬酰胺新合成工艺

报道了一种合成抗帕金森药甲磺酸沙芬酰胺的新工艺。它是以对羟基苯甲醛和间氟氯苯为起始物料,经醚化、还原、卤代、缩合和成盐制得甲磺酸沙芬酰胺,总收率为58.2%,纯度达99.5%。该新工艺操作简便,产品纯度高,适合工业化生产。