甲苯磺酸多纳非尼片致多形红斑型药疹1例分析

目的探讨甲苯磺酸多纳非尼片(简称“多纳非尼”)罕见全身皮肤不良反应临床特征及发生机制。方法对1例胆囊恶性肿瘤患者应用多纳非尼致罕见皮肤毒性病例分析,结合相关文献,分析临床表现及发生机制。结果患者主要表现为全身散在非典型靶形红斑、瘙痒、发热,与多形红斑型药疹的临床表现相似,予停用多纳非尼,使用激素、人免疫球蛋白、抗组胺治疗后症状明显缓解。结论多纳非尼致多形红斑型药疹罕见且严重,应引起重视,目前国内外尚未有相关报道,多纳非尼为索拉非尼衍生物,考虑其发生机制与其相似。

甲苯磺酸多纳非尼联合经肝动脉栓塞化疗(TACE)及卡瑞利珠单抗转化治疗初始不可切除的肝细胞癌:一项前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床试验

目的 评估多纳非尼联合TACE及卡瑞利珠单抗转化治疗初始不可切除肝细胞癌(HCC)的有效性和安全性。方法 设计和开展一项前瞻性、单臂、单中心的Ⅱ期临床试验。本研究共纳入20例未接受系统治疗的初始不可切除HCC受试者。入组后接受多纳非尼(100 mg po bid)联合TACE及卡瑞利珠单抗(200 mg iv Q3W)转化治疗2个周期,不超过4个周期,经评估符合手术指征后进行手术切除。主要研究终点为主要病理缓解(major pathologic response, MPR)率,次要研究终点包括部分病理缓解(partial pathologic response, pPR)率、客观缓解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、转化成功率、无复发生存期(relapse-free survival, RFS)、无事件生存期(event-free survival, EFS)、总生存期(overall survival, OS)以及安全性指标等。结果 受试者经三联治疗后转化成功率为70.0%,其中7例(50.0%)达到MPR,6例(42.9%)达到pPR,mRECIST标准评估ORR为75.0%,DCR为95.0%。中位EFS为9.46个月(95%CI:5.22~13.71个月),中位OS为19.48个月(95%CI:10.50~28.47个月),中位RFS为9.63个月(95%CI:5.05~14.20个月)。3级治疗相关不良事件(treatment-related adverse events, TRAE)的发生率25.0%,未发生4~5级不良事件。结论 多纳非尼联合TACE及卡瑞利珠单抗转化治疗初始不可切除的HCC疗效优异,安全性良好。

^(1)H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量

目的:建立1H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量。方法:采用氘代二甲基亚砜-重水(10∶1)混合溶剂,以90°脉冲,弛豫延迟时间15 s,扫描次数64次,测试温度25℃为采样条件。加入马来酸作为内标物,以马来酸化学位移δ6.29的内标峰和非氘代杂质δ2.79的特征定量峰计算非氘代杂质的绝对含量;不加入任何内标物,以δ8.63的芳香1H峰和δ2.79的非氘代杂质特征1H峰为定量峰,计算非氘代杂质对甲苯磺酸多纳非尼的相对含量。并将2种定量方法测定结果与液质联用法进行比较。结果:2种测定方法的定量限、线性、精密度、准确度及稳定性经验证均符合要求。对3批商业化样品进行测定,2种定量方法测定结果分别为0.14%、0.14%、0.14%和0.14%、0.13%、0.14%,与液质联用法测定结果基本一致。结论:建立的1H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法准确、灵敏,可用于测定甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量,且具有操作简单、分析时间短、无需杂质对照品的优势,也为其他氘代药物中非氘代杂质的测定提供了借鉴。

LC-MS法结合天然同位素校正和^(1)H NMR相对定量法2种方法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼的氘代率

测定氘代抗肿瘤新药甲苯磺酸多纳非尼中氘同位素杂质(包括非氘代和不完全氘代杂质)的含量,并计算氘原子百分比,即氘代率。建立液相色谱-质谱(LC-MS)法通过选择离子扫描模式测定各氘同位素杂质及氘代药物峰面积,并根据ChemDraw软件给出的天然同位素分布对峰面积进行校正,消除^(13)C、^(37)Cl等天然同位素干扰,通过校正后的峰面积计算各氘同位素杂质的相对含量,继而计算药物氘代率;并采用非氘代杂质对照品对该方法下天然同位素分布、氘同位素杂质与氘代药物的摩尔相对响应因子、基质效应等进行验证。另采用^(1)H定量核磁共振波谱技术(^(1)H qNMR),以δ8.63的总芳香^(1)H峰和δ2.79的氘同位素杂质残留^(1)H峰为定量峰,采用氘代二甲基亚砜-重水(10∶1)混合溶剂,改变活泼氢对残留^(1)H的偶合裂分,使其以单峰的形式参与定量,提高方法灵敏度,并优化采集参数,测定^(1)H原子百分比,继而计算药物氘代率。结果表明,在建立的LC-MS方法下,天然同位素化合物相对丰度的实测值与理论值的相对偏差均小于15%;氘同位素杂质与氘代药物的摩尔响应因子基本一致;方法无基质效应。建立的^(1)H qNMR方法定量限低至0.1%。将建立的2种方法用于3批商业化样品的测定,测定结果基本一致。建立的LC-MS法结合天然同位素校正和^(1)H NMR相对定量法2种方法均准确、快速、灵敏,且无需准确称量,无需任何对照品,可用于甲苯磺酸多纳非尼氘代率的测定,也为其他氘代药物氘代率的测定提供了新思路。