《Science》:男性避孕药研究新突破,可实现安全可逆的非激素性避孕

近日,一篇发表在《Science》上的研究显示,携带丝氨酸/苏氨酸激酶33(serine/threonine kinase 33,STK33)纯合突变的男性由于精子形态和运动异常而无法生育。由此,该研究筛选了包含数十亿化合物的DNA编码化合物库,从中发现并改造出一种高效且特异性的STK33抑制剂CDD-2807。

附睾与男性避孕研究进展

附睾是精子获能和成熟的场所,后者通过结构功能改变来获得受精和生育力。附睾头中部特异表达的Bin1b可激活精子Ca2+通道,使未成熟精子获得运动力;外源性附睾蛋白酶抑制剂Eppin可使雄性灵长类产生可逆性免疫避孕;双重5α还原酶抑制剂可改变精子形态、降低精子活力;可溶性腺苷酸环化酶在精子成熟中可能起关键作用,它的抑制剂(sACI)可被用作男性避孕的候选药物。以上研究将为男性避孕提供新的作用靶点,开辟新的领域。

我国男性避孕研究的发展前景

男性避孕研究长期未得到足够重视。文中综述了国内外相关研究的最新进展。重点评述了我国在用棉酚、长效睾酮和温浴睾丸作为抗精子发生所取得的成就和存在的问题,提出了“睾丸局部温浴组合低剂量棉酚”,“长效睾酮组合低剂量棉酚”和“睾丸局部温浴组合缓释长效睾酮”3种不同组合的临床研究方案和理论依据。对睾丸局部热压主要促进Ⅰ-Ⅳ期和Ⅸ-ⅩⅢ精细胞凋亡,长效睾酮主要促使Ⅶ-Ⅷ期的精细胞凋亡,而低剂量棉酚除对睾丸变态精子有作用外,主要影响附睾精子。这些组合各作用在精子发生的不同阶段,通过不同的信息通路作用于精子发生和形成的不同位点,优势互补,可大大降低单独应用时的剂量、作用时间和强度,避免各自使用时的副作用,产生最大的组合效应,符合安全、有效和可逆的理想结果。

支持细胞紧密连接与男性避孕

支持细胞的紧密连接是血睾屏障的主要组成成分,对支持细胞紧密连接结构与功能的深入研究有助于探讨男性避孕的新的研究方法。对紧密连接动力学的影响因素以及其与精子发生和男性避孕间的关系进行了分析。为进一步探讨男性避孕的研究方法提供新思路。

我国男性避孕药—棉酚研究历程、问题和对策

1996年8月24日“参考消息”和10月11日“中国中医药报”分别报道了巴西将生产世界上第一种男性避孕药(棉酚),并推向市场。 棉酚(Gossypol)作为男性避孕药的研究始于我国,研究已20余年,是人类历史上第一种男性避孕药,我国首先发现并应用于临床,为男性避孕药研究开辟了一个非甾体类化合物的新领域。七、八十年代,

长效醋酸甲孕酮用于男性避孕的药代动力学及抑制精子发生的剂量研究

比较两种剂量长效醋酸甲孕酮(DMPA)用于男性避孕的药代动力学特性以及抑制精子发生的效果,推荐进一步临床试验配伍剂量和注射间隔。方法:将筛选合格的正常志愿者30名随机分成3组(每组10名),A组150mgDMPA+1000mg十一酸睾酮酯(TU);B组300mgDMPA+1000mgTU;C组单独注射1000mgTU(为对照组)。A和B组受试者按要求接受指定的配伍剂量注射。注射前后每周静脉取血,直至8周,进行血MPA测定。然后,受试者继续每8周接受指定的配伍剂量或TU单独注射,直至完成24周的治疗期,并按要求定期随访进行精液分析及其它安全性指标监测,最后完成24周的恢复期随访。结果:受试者的各项参数在各组内均匀分布。尽管B组较A组有相对较高的血药浓度,但药代动力学的各项参数在两组之间无显著性差异。A、B和C组抑制精子发生起效时间分别为80±5d、83±8d和92±6d,各组间没有统计学差异。尽管合用组比单用组有更持久地抑制精子发生的趋势,但各组之间没有统计学差异。合用组能更加有效地抑制促性腺激素的分泌,与单用组之间有显著性差异;促性腺激素的抑制程度与配伍中DMPA的剂量无关。结论:A与B组在药代动力学的各项参数与抑制精子发生的疗效上无显著性差异。150mgDMPA与1000mgTU或更长效的雄激素联合应用可能成为2～3个月肌肉注射一针的男性避孕药的最佳剂量组合。推荐使用低剂量DMPA配伍TU进行临床避孕有效性的研究。

“热激”组合长效睾酮发展男性避孕的研究前景

环境恶化、人口增长和资源耗竭是困扰新世纪人类生存和经济发展的严峻问题。人口多、底子薄和人均资源相对不足是制约中国社会和经济发展的关键问题。有专家估计，中国资源环境能支撑的最大人口容量为15～16亿。发展新的避孕方法，合理调控中国人口的增长速度是面临的一项艰巨任务。

α1A-受体拮抗剂坦索罗辛作为潜在性男性避孕药的临床研究

目的探讨坦索罗辛作为一种潜在的男性避孕药应用的有效性和安全性。方法 40名受试者随机分为2组(A组和B组),按依次交叉的方式给予安慰剂和坦索罗辛(单次口服剂量为0.4 mg或0.8 mg),每次给药之间有7天的间歇期。每次给药后4~6小时,评估每个受试者的射精情况,同时记录性欲和坦索罗辛的不良反应。结果服用0.8 mg坦索罗辛后,所有受试者均发生了不射精症;服用0.4 mg的坦索罗辛后,有功能的精子总数显著减少。6名受试者表示服用0.8 mg的坦索罗辛后出现可忍受的不适,其中1名出现眼睑下垂、2名出现鼻塞、3名出现乏力。症状在服药10小时后消失。结论坦索罗辛可导致男性射精异常,且存在剂量相关性。α1A-肾上腺素受体拮抗剂坦索罗辛在将来可能成为一种男性避孕药,需进一步研究证实。

棉酚的男性避孕作用机理研究现状

棉酚是从棉籽中提炼出来的一种多酚类化合物,具有男性避孕作用。它主要通过破坏精子能量产生和精子的动力装置,使精子完全失去活力,达到抗受精作用。棉酚还可以影响精子细胞、精母细胞的细胞核调控,减少核基础蛋白的含量,尤其影响组蛋白的含量及其修饰,抑制信使核糖核酸(mRNA)的合成,甚至引起精母细胞的凋亡。棉酚对支持细胞、睾丸间质细胞也产生抑制作用,对下丘脑-垂体轴系也有影响。但是,棉酚与低血钾、不可逆性无精子症的相关性尚需进一步探讨。

男性避孕药物的研究进展

目前,潜在的男性避孕药分为2类,即激素类和非激素类。虽然激素类男性避孕药看似更符合生育生理的最后阶段,但它的长期应用会引起不少不良反应[1]。非激素类避孕药包括作用于睾丸(如棉酚)、附睾、精子动力、精子卵子融合的药物以及拮抗配子或激素的疫苗[2]。但是截止目前为止,仍未有安全有效的非激素避孕药可用[3]。

女性激素可能成为男性避孕的关键因素

科学家最近发现孕酮可以识别和引导精子与卵子相会，只有这样才有受精的可能。精子奔向卵子的途径是远比循路而行的奔跑速度更为关键的可能阻碍精卵结合的问题。在射出的千万个精子中最终脱颖而出的、足够幸运的那个精子抵达输卵管，卵子则在那里守株待“精”，当然精子还必须穿透围绕在卵子之外的厚厚的凝胶状黏液和细胞层才能获取其战利品。

男性避孕技术研究进展

安全、有效、可逆的男性避孕措施可以促进男性参与避孕,降低女性流产比例和风险,控制生育率。目前为止可供选择的临床方法只有阴茎套和输精管结扎术两种。而近年,男用避孕药物尤其是激素避孕的研究取得了长足的进展,并将在近期有望成为一种安全有效、可逆性好、接受性高的避孕新法。分子生物学技术的飞速发展为新的避孕技术和药物的开发提供了良好的平台。

AF-2364用于男性避孕的药效学及其作用机制

动物实验研究表明AF-2364是一种很有潜力的男性避孕药候选化合物.这一化合物通过干扰精子细胞与支持细胞间的黏附功能,可逆地诱导精母细胞以及精细胞从生精上皮丢失,但不影响精原细胞,从而导致给药大鼠不育.一旦药物代谢完成,精原细胞可重新开始精子发生,动物即可恢复生育能力.AF-2364能引起细胞骨架肌动蛋白的聚集和解聚,导致支持细胞与精子细胞间黏附功能降低,最后使未成熟精母细胞和精子细胞从生精上皮丢失.其机制可能是先激活整联蛋白/层粘连蛋白复合体及睾丸素,然后激活下游RhoB/ROCK/LIM激酶/肌动蛋白素或FAK/PI3激酶/p130Cas/MAP激酶通路.此外,AF-2364是一种较强的囊性纤维跨膜传导调节因子(CFTR)抑制剂,具有显著的抗生育作用,其作用可能是通过干扰CFTR通道活性,影响生殖道的体液微环境,从而影响精母细胞发育,精子细胞在附睾内成熟以及精子获能和顶体反应.探索AF-2364在男性生殖系统中作用的分子机制,对开发新一代男性避孕药具有重要意义.

“第二次巴黎宣言”—2018年5月7日 男性避孕:向前推进

现在是时候向男性提供新的,可靠的,安全的,有效的和可逆的避孕选择,以延迟和间隔他们的生育时间,以便他们能够与他们的伴侣分担更多的避孕责任。事实上,男性态度的显著变化表明他们越来越乐意与伴侣分担避孕责任,并避免无意中成为父亲[1-2]。计划生育方面的未满足需求仍然是世界范围内的重大挑战。

β-内啡肽与男性避孕和不育

一、下丘脑-垂体已发现脑β-内啡肽(BEP)的最高浓度在下丘脑中部。BEP在促性腺激素水平抑制该激素,尤其是LH的分泌。给与纳洛酮显著增高血清LH水平,健康男子静注同类拮抗剂后24小时累积LH浓度及脉冲频率和幅度增高。但BEP的作用似非直接在垂体而是在下丘脑水平,其抑制紧张作用通过下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)发生。LH对GnRH的反应不因给与纳洛酮或吗啡而改变。快速给与GnRH释放不足的雄性大鼠吗啡,使其下丘脑中GnRH含量增加。

男性避孕的新契机

据美国国家科学院院报（PNAS）网站（2015—07—17）报道，来自弗吉尼亚医学院研究室的分子生物学博士JohnHerr在生殖研究技术上有了新突破，他和研究团队发现了精卵结合时的关键分子。这项研究结果不但扩展了对精卵融合时分子结构的认识，也更加了解是什么分子干扰了精卵结合，这项发现很可能引导男性避孕技术的突破。

中国男性避孕注射药物研发取得新进展

据2009年5月11日《参考消息》援引德国《世界报》5月6日报道，中国进行的男性睾丸激素注射剂型避孕药物试验的有效性达99％，这意味着这种注射剂能达到男性结扎术和用避孕套或者女性口服避孕药相同的效果。报道介绍说，在近两年内我国有关单位对1045位中国男性试验了激素注射法。接受试验者每月注射500mg＋-酸睾丸酮茶籽油制剂。