甾体5α-还原酶抑制剂LTZ-8和类似物的筛选及其抗前列腺增生作用(英文)

目的 为筛选新的不同结构的甾体 5α 还原酶抑制剂LTZ 8等抗前列腺增生药物 (在C 3,C 4,C 1 7具有不同基团的睾酮衍生物 )。方法 同位素筛选法检测LTZ 8对体外 5α 还原酶的抑制能力。体内动物模型选用去势大鼠 (注射丙酸睾酮刺激前列腺重新生长 ) ,连续灌胃LTZ 8(3 ,1 0及 30mg·kg-1 ,每日 1次 ) 30d ,检测前列腺组织绝对重量和相对重量 ,并对前列腺上皮进行组织形态学分析。结果 LTZ 1 ,LTZ 5,LTZ 6和LTZ 8均有抑制 5α 还原酶的作用 ,其中LTZ 8的作用最强〔Ki=(2 1 .0±2 .2 )nmol·L-1 〕。大鼠口服 30mg·kg-1 LTZ 8,前列腺湿重和干重分别为对照组的 82 %和 86% (P <0 .0 5)。前列腺上皮细胞高度和腺腔面积呈剂量依赖性下降。结论 LTZ 8具有抑制 5α 还原酶的活性 。

甾体5α-还原酶抑制剂的研究进展

前列腺组织内双氢睾酮含量的升高引起良性前列腺增生症 ,而双氢睾酮是通过 5α 还原酶转化睾酮而得 ,因此抑制 5α 还原酶的活性即可达到治疗良性前列腺增生症的目的。本文综述了甾体 5α 还原酶抑制剂的分类。

一个简捷的甾体5α-还原酶抑制剂体外筛选模型

通过模拟睾丸酮经甾体5α-还原酶催化,从NADPH(辅酶)中获得H^+还原成双氢睾丸酮(DHT)这一反应,参照文献资料以酶动力学原理,分别测定反应底物NADPH和产物[~3H]-DHT含量变化的初始速率以代表酶活性,建立了“分光光度计法”和“同位素法”体外筛药模型,通过这两种模型对比,以非那甾胺为阳性对照药物,对爱普列特进行了体外模型验证研究。两种筛选模型结果一致,确定非那甾胺和爱普列特的抑制常数:用测定OD_(340)nm值的“分光光度计法”求得爱普列特抑制常数Ki=24.9±1.3nmol/L,半数抑制浓度IC_(50)=39.0 nmol/L;非那甾胺Ki=15.3±2.3 nmol/L,IC_(50)=58.6 nmol/L。用测定[~3H」-DHT dpm值的“同位素法”求得爱普列特Ki=67.4±13.2 nmol/L,IC_(50)=49.6nmol/L;非那甾胺Ki=25.0±1.9 nmol/L,IC_(50)=5.1nmol/L。该结果与国外文献中报道的爱普列特Ki=5～23 nmol/L,非那甾胺Ki=23.6 nmol/L相接近。

非甾体5α-还原酶抑制剂的研究进展

5α 还原酶是将睾酮催化转化为双氢睾酮的关键酶 ,高水平的双氢睾酮会引起许多病理变化。本文综述了几类非甾体 5α 还原酶抑制剂的构效关系和研究进展。

微生物来源的甾体5α-还原酶抑制剂:SIPI-94-1079-Ⅱ的研究

从链霉菌ＳＩＰＩ－９４－１０７９菌株的发酵液中，经溶媒萃取、硅胶柱色谱分离、结晶和重结晶等方法，分离出具有甾体５α－还原酶抑制活性的化合物ＳＩＰＩ－９４－１０７９－Ⅱ，通过对其理化性质和ＵＶ、ＩＲ、ＭＳ、ＮＭＲ（１Ｈ和１３Ｃ）等波谱分析，确定其结构为２－乙酰胺基－３－羟基－４－甲基苯甲酸。

甾体5α-还原酶抑制剂的研究进展

良性前列腺增生(BPH)病因的内分泌学说给BPH的治疗显示了令人鼓舞的前景,内科治疗无论作为高危病人的首选药物还是作为一般病人手术辅助治疗都是值得探索的,由于药物去势的方法副作用太大,而甾体5α-还原酶抑制剂可以降低前列腺中双氢睾酮(DHT)水平,抑制其生长,又不影响人的正常生理功能。

苯氧丁酸类非甾体5α-还原酶抑制剂的设计、合成及活性研究

目的设计合成苯氧丁酸类非甾体5α-还原酶抑制剂,对其进行活性测试。方法以苯基哌嗪哒嗪酮为骨架,引入苯氧丁酸及不同的取代基,设计8个非甾体5α-还原酶抑制剂。以不同取代的苯基哌嗪为原料,与3,6-二氯哒嗪反应制备相应苯基哌嗪哒嗪酮,再与烷基链长度不同的苯氧丁酸乙酯中间体反应得目标化合物。结果所得目标化合物经1H-NMR、MS确认结构,并以非那雄胺为阳性对照药,对其进行体外活性筛选,有7个化合物具有抑制活性。结论活性测试显示7个目标化合物有一定的5α-还原酶抑制活性,其中,化合物A1和A7的抑制活性较好,在3.3×10-5mol/L水平的抑制率分别是A1(12.50%)、A7(19.64%)。

甾体5α-还原酶抑制剂的高效液相色谱法体外筛选模型

报道了一种用高效液相色谱法(HPLC)筛选甾体5α-还原酶抑制剂的体外模型.将甾体5α-还原酶液、睾酮溶液、辅酶(NADPH)与5α-还原酶抑制剂(非那甾胺和爱普列特)在37℃下反应30 min,反应终止后,通过HPLC测定反应前后底物睾酮量的变化来分析酶的活性,进而由酶活性的降低来判断抑制剂对5α-还原酶的抑制作用.将实验数据按Lineweaver-Burk倒数作图,求得甾体类抑制非那甾胺抑制常数Ki=4.32±0.38μmol/L,爱普列特抑制常数Ki=1.14±0.23μmol/L.实验所得的数据和图形均说明了本实验所采用的高效液相色谱法作为一种甾体5α-还原酶抑制剂体外筛选模型是简便可行的.

5α-还原酶抑制剂体外评价体系的建立及其应用

建立了用于筛选5α-还原酶抑制剂的体外评价体系,采用SD大鼠肝脏制备5α-还原酶,以度他雄胺作为阳性对照,使用高效液相色谱法测定反应前后体系中睾酮含量的变化,计算相对抑制率以表观样品对5α-还原酶的抑制作用。方法学研究结果表明,反应液中其他组分对睾酮的测定无干扰,睾酮在0.059~9.860μg/mL范围内线性关系良好,相关系数r=0.9997,定量限(S/N≥10)为0.059μg/mL;精密度试验RSD为0.3%,重复性试验RSD为0.7%。采用本评价体系对多种活性成分进行测定的结果显示,包括透明质酸锌在内的多种水溶性锌盐对5α-还原酶具有较强的抑制作用。该体系可用于筛选抑制5α-还原酶的活性成分,为开发控油、抗痤疮功效的化妆品提供依据。

5-α还原酶抑制剂联合治疗良性前列腺增生的研究进展

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)的最常见原因[1],其中70%以上的患者接受药物治疗。目前,α肾上腺素能受体拮抗剂(α-adrenergic receptor blockaders,α-ARB)与5-α还原酶抑制剂(5α-reductase inhibitors,5-ARI)是治疗BPH的一线药物[2,3]。但单药治疗往往难以取得满意的疗效,且5-ARI治疗也会引起一系列不良反应,包括性欲下降、男性乳房发育和勃起功能障碍[4]。有研究发现,联合治疗可补充彼此的药理作用,不但疗效满意还能抑制疾病进展及提高患者治疗依从性[5]。本文对5-ARI与磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5I)、α-ARB、抗胆碱能药物、植物类药物及手术等方法的联合治疗进行综述,旨在为治疗良性前列腺增生提供借鉴。

4,6,17-取代6-氮杂-4烯-3酮甾体类5α-还原酶抑制剂构效关系的量子化学研究

目的探寻甾体类 5α 还原酶抑制剂电子结构与活性的关系。方法应用分子力学MM +法、量子化学AM1法对 15个4 ,6 ,17 取代甾体类 5α 还原酶抑制剂进行构象优化 ,计算了化合物的电子结构指数 ,并应用逐步回归探寻化合物量化指数和活性的关系。结果①本组化合物的HOMO、LUMO主要分布在母环A环和B环的C 3位到N 6位这一区域以及O 2 1位上 ;②疏水常数logP与药效的关系为非线性关系 ;③得到较显著的QSAR方程。结论①从HOMO的分布角度指出分子的 4 ,6位置可能是与酶作用的活性区域 ;②解释了疏水常数logP与药效的关系为非线性关系的原因 ;

RP-HPLC法体外筛选5α-还原酶抑制剂模型的建立

目的:建立高效液相色谱法体外筛选5α-还原酶抑制剂。方法:5α-还原酶提取液从大鼠肝脏组织中获取。采用反相高效液相色谱法测定酶促反应中底物睾酮浓度在反应前后的变化,以此反映酶活性高低,用于5α-还原酶抑制剂的体外筛选。色谱条件 Diamonsil^(TM) C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为甲醇-水-乙酸(70:29.5:0.5),流速1.0 mL·min^(-1),柱温30℃,检测波长230 nm。结果:酶促反应体系中其他组分与睾酮有效分离。5α-还原酶抑制剂爱普列特抑制5α-还原酶活性,并呈现良好的量效关系。结论:方法简便可行,可用于5α-还原酶抑制剂的体外筛选。

超声评估α1-受体阻滞剂联合5α-睾酮还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生的效果

本文以探究α1-受体阻滞剂联合5α-睾酮还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生患者前列腺体积、内循环及组织硬度的超声评估为主要目的。选取100例良性前列腺增生患者为研究对象,随机分为对照组(50例)和联合组(50例)。两组均进行常规治疗,对照组给予患者5α-睾酮还原酶抑制剂进行治疗,联合组给予患者5α-睾酮还原酶抑制剂与α1-受体阻滞剂联合治疗。通过彩色多普勒超声检测患者的前列腺体积(PV),根据弹性成像来评估组织硬度,并检测残余尿量(PVR)、最大自由尿流率(Qmax)、前列腺特异性抗原(PSA)。观察良性前列腺增生相关指标的变化,并统计治疗效果。治疗后,联合组IPSS评分、PV、PVR、PSA均低于对照组,QOL评分、Qmax高于对照组(P<0.05)。联合组治疗效果总有效率较高(P<0.05)。α1-受体阻滞剂、5α-睾酮还原酶抑制剂结合治疗可以改善良性前列腺增生患者前列腺体积、内循环、组织硬度,促进患者康复。

酶标仪法5α-还原酶抑制剂体外筛选模型的建立

目的:建立酶标仪法5α-还原酶抑制剂体外筛选模型。方法:取6只雌性SD大鼠肝脏制备5α-还原酶,检测酶活性后,利用96孔板、酶标仪及酶标仪法分析软件建立5α-还原酶抑制剂体外筛选模型,并通过已知5α-还原酶抑制剂爱普列特及非那甾胺验证模型的可靠性。实验分别设置0、30、60 nmol/L爱普列特组及0、30、60 nmol/L非那甾胺组,96孔板依次加入终浓度0～40μmol/L系列睾酮溶液、22μmol/L的NADPH、终浓度0～60 nmol/L爱普列特或0～60 nmol/L非那甾胺及20μl 5α-还原酶,Tris-HCl缓冲液将每孔溶液体积调至200μl。将96孔板放置于酶标仪中,分别测定0、10 min的A340 nm,并对读取数据进行分析。结果:5α-还原酶的Km值为3.794μmol/L,Vmax为0.271μmol/(L.min);爱普列特的酶抑制常数(Ki)为148.2 nmol/L,半数抑制浓度(IC50)为31.5 nmol/L,曲线图分析为反竞争性抑制剂;非那甾胺的Ki为158.8 nmol/L,IC50为13.6 nmol/L,曲线图分析为竞争性抑制剂;二者结果均同文献报道相同。结论:建立的体外快速筛选模型能够有效地筛选5α-还原酶抑制剂。

5α-还原酶抑制剂体外筛选模型的建立

目的:建立5α-还原酶抑制剂体外筛选模型。方法:通过紫外分光光度法,考察待筛物是否引起反应体系340 nm处吸光度发生变化,以此反映待筛物能否抑制5α-还原酶活性。结果:该方法能反映待筛物对5α-还原酶活性的影响。结论:该方法可广泛用于5α-还原酶抑制剂的初筛。

耳穴贴压联合5α-还原酶抑制剂对经尿道等离子前列腺剜除术后患者近期生活质量的影响

目的:评估联合应用王不留行籽耳穴贴压和5α-还原酶抑制剂(非那雄胺片)对经尿道等离子前列腺剜除(PKEP)术后患者生活质量的影响。方法:自2020年1月至2022年12月,收集江苏大学附属金坛医院泌尿外科拟行PKEP的良性前列腺增生(BPH)患者120例,自愿签署知情同意书后随机分为四组,分别在术前3天给予谷维素片5 mg每晚一次口服(安慰剂组,n=30)、王不留行籽耳穴贴压(耳穴贴压组,n=31)、非那雄胺5 mg每晚一次口服(非那雄胺组,n=29)和王不留行籽耳穴贴压联合非那雄胺5 mg每晚一次口服(联合治疗组,n=30),PKEP术后继续上述治疗6周。比较4组患者围手术期一般资料及术后6周随访结果,对比观察各组间治疗后的夜尿症状评分、抑郁自评量表和生活质量评分(QoL)等指标。结果:120例BPH患者接受PKEP后均完成术后6周随访,术前4组患者相关资料无统计学差异,术后2周和4周复查,耳穴贴压组和联合治疗组的夜尿症状评分,优于安慰剂组和非那雄胺组,抑郁症状评分和QoL结果显示,耳穴贴压组、非那雄胺组和联合治疗组优于安慰剂组(P<0.05)。术后6周复查,联合治疗组QoL为1.65±0.55,与其他三组比较具有显著差异(P<0.05)。结论:联合应用耳穴贴压和5α-还原酶抑制剂能够明显缓解PKEP术后患者夜尿和抑郁等症状,提高BPH患者PKEP术后生活质量。

单用α肾上腺受体阻滞剂与联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生疗效的Meta分析

目的:比较单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生(BPH)的疗效。方法:检索中/英文公开发表的随机对照试验(RCT)。计算机检索Pub Med、EMbase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、CNKI、CBM、VIP、万方数据库。检索时间为建库至2015年6月30日。同时,手检纳入文献的参考文献。按纳入排除标准进行RCT的筛选、资料提取和质量评价后,采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果:共纳入4个研究,403例患者。Meta分析结果显示:有效性方面,两组在降低IPSS评分[SMD=0.89,95%CI(-0.66,2.45)P=0.26]、提高最大尿流率[SMD=-3.67,95%CI(-8.88,1.54)P=0.17]、减少残余尿量[SMD=0.62,95%CI(-0.97,2.22)P=0.17]上无明显统计学差异;与单用药物相比,联合用药在减少前列腺体积上[SMD=6.94,95%CI(2.06,11.81)P=0.005]效果更好,两组在出现不良反应(头晕[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38]、性功能减退[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38])上无明显统计学差异。结论:单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂相比,两者疗效相似,对于前列腺体积不大的患者,单用α肾上腺受体阻滞剂即可达到很好的疗效,避免了不必要的经济负担;对于前列腺体积较大的患者,则推荐联合用药。对于前列腺具体多大的体积才是单用α肾上腺受体阻滞剂与联合5α-还原酶抑制剂治疗的分界阈值,则需要更多高质量、大样本的RCT进一步论证。