特应性皮炎痒觉敏化的机制研究进展

特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病,以瘙痒为主要表现。微小刺激即可诱发患者亢进的搔抓欲望,表现出痒觉敏化。痒觉敏化包括痒觉超敏及痒觉异化,痒觉敏化的发生主要是神经、免疫及皮肤屏障共同作用的结果,本文综述了近年来特应性皮痒觉敏化机制的研究进展。

脊髓水平的痒觉神经环路以及信息传递研究进展

脊髓背角接受痒觉以及痛觉的初级传入。在脊髓背角存在多种神经元并形成杂神经元环路,外周的痒觉信息也在脊髓背角神经元中整合换元并传递到高级中枢。脊髓背角神经元在痒觉信号的传递中发挥重要的作用,本文就脊髓背角神经元的细胞构筑以及痒觉信号传递在脊髓水平的神经回路作简要综述。

小鼠背根神经节中痒觉神经元的分布特性

目的观察小鼠背根神经节(DRG)中痒觉特异性Mrgpr A3+神经元的分布特征。方法采用遗传学方法将Mrgpr A3+神经元特异性标记强化绿色荧光蛋白(EGFP)和td Tomato;选取3只纯合Mrgpra3EGFP-Cre;ROSA26td Tomato成年转基因小鼠,分离皮肤和背根神经节组织;采用激光扫描共焦成像技术观察Mrgpr A3+神经元的外周神经纤维在小鼠躯体皮肤的投射分布特征;采用双光子成像技术观察Mrgpr A3+神经元在整体背根神经节中的三维空间分布情况。结果脸颊、背部和脚掌皮肤的Mrgpr A3+神经纤维分布密集,粗且长,分布广泛;颈部和腹部皮肤的Mrgpr A3+神经纤维分布稀疏,短且小,呈散点状分布;Mrgpr A3+神经纤维在皮肤的有毛和无毛区域都有投射分布,且不同部位分布特点不同;几乎所有的Mrgpr A3+神经元都为小直径感觉神经元,且在颈、胸、腰、尾段背根神经节中均有分布;颈段、胸段、腰段和尾段的Z轴成像深度分别为350μm、250μm、400μm和200μm;躯体不同部位背根神经节中的Mrgpr A3+神经元的三维空间分布在不同节段存在明显差异。结论小鼠躯体不同部位皮肤的Mrgpr A3+神经纤维的分布特征和整体背根神经节中Mrgpr A3+神经元的三维空间分布特征都存在较大差异,痒觉神经元和末梢分布的差异可能是不同区域存在痒觉生理反应差异的结构基础。

痒觉刺激对脑卒中后抑郁的临床疗效观察

目的观察痒觉刺激对卒中后抑郁的临床干预效果。方法将2015年10月~2017年4月新发脑梗死经评估确诊为卒中后抑郁的患者随机分为试验组和对照组,各30例,两组均采用内科基础治疗,试验组在康复训练的基础上进行痒觉刺激治疗,对照组进行单纯的康复训练。两组在入院24 h内、住院7 d、发病14 d、发病1个月和3个月时分别进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及入院24 h内、住院7 d、发病14 d NIHSS测评。结果试验组治疗14 d和1个月、3个月时HAMD评分分别为(12.93±3.63)分、(9.70±3.50)分、(5.93±4.88)分与对照组分别为(16.90±3.35)分、(11.67±3.47)分、(9.30±3.57)分进行比较,差异具有统计学意义(P<0.01、P<0.05、P<0.01),而两组间住院7 d、发病14 d NIHSS测评对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论痒觉刺激早期实施可有效干预卒中后抑郁,降低抑郁程度。

痒觉的传导与调控机制

痒,是一种由多种原因引起,诱发机体产生抓挠欲望的不愉快感觉.虽然在某种程度上具有促使机体避免有害刺激和疾病提示的保护作用,但长时间持续的慢性痒,如过敏性皮炎所诱发的瘙痒,在临床上是一种折磨患者的难治性疾病.目前国内外对痒觉的研究正处于起步阶段,并已经初步确定了相关的受体和信号通路,以及不同致痒介质的作用机制;然而对痒觉信号的产生,传导到调控的整个系统的研究却仍不清晰.除了发现痒觉特异性传递与调控通路及相关受体及信号传导通路机制之外,将研究结果应用到临床以解决患者的痛苦才是研究的根本动力.本文除了概括性地介绍和总结已有的对痒觉的研究成果外,特别针对中枢系统内可能参与到痒觉反应的脑区及各种递质对痒觉的调控作用进行总结和综述.

瞬时受体电位A1在痒觉传导中的作用

瘙痒的发生涉及众多递质、细胞及神经环路。瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道是一种非选择性阳离子通道,大多分布在皮肤、初级感觉神经元,在痒觉的外周传导中起到重要作用。根据瘙痒递质的不同,瘙痒可分为组胺依赖性和非组胺依赖性,组胺依赖性瘙痒神经信号经TRPV1通道传导,而非组胺依赖性瘙痒神经信号传导与TRPA1和/或TRPV1通路密切相关。本文将集中介绍TRPA1离子通道在痒觉外周传导中的作用。

“Leaky Gate”模型：痛觉和痒觉信息编码的新学说

痛觉和痒觉信息的编码是科学家们几十年来极度关注和讨论的话题。然而,目前的编码理论(包括:强度学说、特异性学说和选择性学说)都无法解释实验中的所有现象。为了阐明疼痛和瘙痒产生的机制,研究者在脊髓中特异性地标记了一类中间神经元(胃泌素释放肽gastrin-releasing peptide,Gr P)Grp^+神经元,他们在研究了这些中间神经元的功能和特性后,提出了痛觉和痒觉编码的"Leaky Gate(门控泄漏)"模型。该模型的主要内容:脊髓节段存在一类Grp^+中间神经元,该神经元直接接受来自初级感觉神经元的痛觉和痒觉信息的突触传入,Grp^+神经元对痛觉和痒觉刺激的反应表现出不同特性,该类神经元只传导痒和弱痛的信号,在强痛刺激情况下,内源性阿片募集并接近Grp^+神经元,通过并行通路阻止痛的进一步产生。如果Grp^+神经元缺失,痛觉反应增加,而痒觉反应减少。这一新模型是脊髓非单一编码的一个很好范例,也能更好解释人类心理物理研究中的许多发现。

雌激素和孕激素参与痒觉信息调控

痒觉敏感性存在性别差异,相比于男性,女性更容易受到持续性瘙痒的困扰,同时罹患瘙痒相关疾病的概率也更高。这可能是由于男女不同的性激素所造成的,尤其是雌性激素(雌激素和孕激素)。这就提示雌激素和孕激素可能参与痒觉调控,其在体内含量的变化、作用的中枢神经系统部位和受体的不同均可能导致痒觉感受的不同。

刺毛黧豆在痒觉研究中的应用—研究史、机制及方法学浅谈

刺毛黧豆（MucunainPmden，Cowhage）是一种热带豆科植物，其豆荚毛刺有致瘁作用。有效成分为黧豆蛋白酶（mucunain）。这种植物产生的痒觉与经典致瘁物质组胺相比存在相似及区别。目前对这种物质引起的痒觉，在神经传导，相关受体及皮肤行为学性质等方面有一些研究。同时，天然黧豆毛刺刺激皮肤引起痒觉，而一些实验开始采用灭活黧豆毛刺添加其他物质后进行表皮行为学研究，这些研究的进展使得黧豆毛刺具有成为瘁觉研究实验工具的潜力。

小鼠前扣带回皮质γ-氨基丁酸能神经元调控慢性痒觉

目的:研究位于小鼠前扣带回皮质(ACC)的γ-氨基丁酸(GABA)能神经元对痒觉的调控作用。方法:选取24只6周龄GAD2-Cre小鼠随机分为对照组、病毒激活组和病毒抑制组。采用脑立体定位注射方法向小鼠ACC脑区注射重组腺相关病毒(AAV)病毒。通过给予各种致痒剂建立急性痒觉与慢性痒觉模型,观察调控小鼠ACC脑区GABA能神经元对不同类型的痒觉模型的影响;使用免疫荧光与电生理记录方法观察慢性痒小鼠ACC脑区GABA能神经元的激活率及电生理学特征;采用化学遗传学方法,观察调控ACC脑区GABA能神经元对痛觉行为的影响。结果:激活和抑制小鼠ACC脑区的GABA能神经元,对组胺性痒(P> 0.05)和非组胺性痒(P> 0.05)没有调控作用。抑制ACC脑区的GABA能神经元,能够显著抑制慢性痒引起的抓挠反应(P <0.05)。慢性痒模型ACC脑区的GABA能神经元激活增加(P <0.05),同时兴奋性增高(P <0.05)。激活和抑制ACC脑区的GABA能神经元对痛觉没有明显影响(P> 0.05)。结论:位于小鼠ACC脑区的GABA能神经元能够特异性调控慢性痒行为,同时,在慢性痒条件下ACC脑区的GABA能神经元兴奋性增加。ACC脑区GABA能神经元对痛觉没有影响。

侧臂旁核与痒觉中枢神经通路

痒觉（itch sensation）,是机体重要感觉之一,作为一种激发搔抓欲望的不快感;痒觉其实亦为一种重要的保护反应,其可被多种因素诱发,如感染、干燥、虫咬、皮损、及系统疾病等;由于痒觉可为诸多重大疾病的征兆,因此,其成为医学界热点之一。痒觉具有独特神经传导通路,并经由该通路,启动搔抓行为（scratching behavior）。近年来,对痒觉神经传导通路的研究多集中于脊髓传导层面,并已在背根神经节和脊髓,鉴定出痒觉特异神经元,然而,其中枢神经通路,却知之甚少。

脊髓和三叉神经脊束核尾侧亚核投射神经元亚群负责痛觉和痒觉信息加工

初级感觉神经元和脊髓背角的中间神经元传递痛觉和痒觉相关信息,并具有显著的分子和功能异质性,而将痛、痒信息传递到脑的投射神经元分子标签目前尚不清楚。该研究使用逆行示踪-TRAP(翻译核糖体亲和纯化)和RNA测序技术,揭示了脊髓和三叉神经脊束核到臂旁核的投射神经元存在分子异质性。该研究在鉴定出的众多基因中,重点关注了Cck^(+)、Nptx2^(+)、Nmb^(+)和Crh^(+)投射神经元的不同亚群。结合逆行标记神经元的原位杂交和基于Fos表达变化的检测分析,也阐明了它们显著的功能异质性,包括痛觉和痒觉刺激输入在NK1R和非NK1R投射神经元不同亚群上的汇聚和分散。

痒觉神经机制的研究进展

痒是一种能引起强烈搔抓欲望的不愉快感觉。痒觉信息从皮肤产生,由外周神经元传入脊髓,经处理后最终传输到大脑。与外周、脊髓水平相比,痒觉在大脑水平的研究还相对较少。得益于近几年在体研究技术的发展,解析痒觉信息传递的大脑中枢神经环路机制成为可能。随着神经科学研究技术的快速进步,一系列解析痒觉在脑内处理机制的重要成果被陆续报道。本综述主要总结了痒觉,尤其是化学痒,从外周到大脑的研究进展。

论穴位敏化过程与痒觉感受器激活相关性

内脏病变通常以“牵涉性感觉异常”方式出现于体表特定部位,这些部位多与穴位相对应,而“按之快然”的穴位敏化属性及生物个体主动寻求按摩、抓挠的行为提示可能有“痒”的成分参与。新近发现的特异性痒觉感受器——表达Mas相关G蛋白偶联A3受体的神经元可能与穴位的“快然”特性相关,这类感受器在内脏病变时被激活,表现为诱发性痒觉敏化,促使我们渴望接受刺激以调控机能。痒觉感受器激活的动态过程与内脏牵涉性感觉异常所引发穴位“开合”属性的相关性研究,将为穴位敏化触发的自我刺激疗愈过程提供新的探索思路。

瘙痒觉相关神经通路的功能磁共振研究

目的 利用机械刺激足底模仿生理过程的瘙痒觉,通过功能磁共振探讨生理状态下瘙痒觉在脑内的功能区.方法 健康志愿者16人.利用毛笔笔毛轻划足底产生瘙痒觉,在3.0T MR机上进行血氧水平依赖功能磁共振扫描.采用任务态设计,SPM8（statistical parametric mapping 8,统计参数图8）软件进行数据分析,t检验,P＜0.05为差异有统计学意义.结果 瘙痒刺激引起多处脑区激活.对侧丘脑、中央旁小叶激活最强（t=5.26,5.23）;对侧中央旁小叶、中央后回和额叶激活体素数最多（分别为146,151,326）;双侧岛叶、中央前后回、丘脑、豆状核及扣带回均有不同程度的激活.结论 机械刺激足底所致瘙痒觉在脑内相关的功能区为中央后回、中央旁小叶、岛叶、中央前回和额叶。

痒觉及其与痛觉的关系

痒究竟是怎么回事,说法不一,而且至今也没有什么方法和仪器能客观地测出痒觉及其程度。但是,痒确实是人们能感觉到的一种感觉并与痛觉相关。痒觉也是皮肤病的主要症状之一。因此,对痒觉作些了解也是很有必要的。痒,在医学上称为瘙痒。瘙痒是皮肤以及粘膜(如鼻粘膜、肛门粘膜、阴道粘膜等)向皮肤移行部位所引起的特殊感觉。有人认为它是一种独特的皮肤感觉,可以单独产生。因为痒不仅可以象其它感觉一样在皮肤上测出痒点,而且切除表皮及真皮乳头层内的神经纤维网,痒觉会消失,但仍有疼痛;将皮肤浸于41℃热水中,痒可消失或减轻,但疼痛则加重。但有人又认为痒可以与其它感觉并存,属复合性感觉或者是其它感觉的特殊表现形式。汉语中有“无关痛痒”、“不痛不痒”等成语,似乎提示人们痒觉和痛觉有密切的关系。本文拟就痒觉及其与痛觉的关系作一简介。痒觉的产生和其它感觉一样,也要有适宜的刺激、感受器、传导通路和大脑皮质高级中枢。现分述如下:

小鼠未定带腹侧区GABA能神经元参与慢性痒的形态学研究

目的:在慢性瘙痒模型上检测小鼠的痒行为和焦虑、抑郁样行为,并观察未定带腹侧区(ZIv)内γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的激活情况,为其参与痒觉信息的调控提供形态学证据。方法:应用二苯基环丙烯酮(DCP)在谷氨酸脱羧酶67-绿色荧光蛋白(GAD67-GFP)基因敲入小鼠上建立慢性瘙痒模型,然后运用视频跟踪系统检测痒行为,以验证模型制备是否成功。运用高架十字迷宫实验、悬尾实验检测慢性痒模型小鼠的焦虑、抑郁样行为。利用GAD67-GFP小鼠观察未定带(ZI)各区域内GABA能神经元的分布情况,并结合免疫荧光染色方法分别观察对照组和DCP组小鼠ZIv内GABA能神经元与FOS的双标情况。结果:在GAD67-GFP小鼠的脑切片上可观察到GABA能神经元在未定带各亚区均有分布,且更集中于ZIv。DCP组小鼠抓挠次数显著高于对照组小鼠(P<0.001)。悬尾实验中DCP组小鼠完全不动时间显著高于对照组小鼠,出现抑郁样不动状态。高架十字迷宫实验结果显示DCP组小鼠与对照组相比,进入十字交叉区域的次数和时间占比均明显减少,表现出焦虑样行为。免疫荧光染色结果显示,DCP组小鼠ZIv内FOS阳性细胞数量明显高于对照组,且在该区域观察到大量的FOS与GABA能神经元的共标细胞。结论:小鼠未定带以GABA能神经元分布为主,且更集中于ZIv;慢性痒状态下,ZIv内GABA能神经元激活,为ZIv内GABA能神经元参与慢性痒及其伴发的负性情绪提供了形态学证据。

动物的痛觉和痒觉感受机制(1)

动物要感知外界对身体的伤害和潜在伤害且及时做出反应,发展出了痛感和痒感。各种伤害性刺激,包括机械损伤、极端温度、极端酸碱环境等,都会引起痛觉,这些损伤性刺激主要由TRP离子通道感知,再由其他离子通道放大。各种对身体有潜在伤害的刺激则引起痒的感觉,这些刺激主要由与G蛋白偶联的受体感知,再由其他离子通道加以放大。痛觉和痒觉通过不同的神经通路传递至大脑,因此痒不是"微痛"。

动物的痛觉和痒觉感受机制(2)

动物要感知对身体的伤害和潜在伤害且及时做出反应,发展出了痛感和痒感。各种伤害性刺激,包括机械损伤、极端温度、极端酸/碱环境等,都会引起痛的感觉,这些损伤性刺激主要由TRP离子通道感知,再由别的离子通道放大。各种对身体有潜在伤害的刺激则引起痒的感觉,这些刺激主要由G蛋白偶联受体感知,再由别的离子通道加以放大。痛觉和痒觉通过不同的神经通路传递至大脑,因此痒不是"微痛"。

308nm准分子光治疗特应性皮炎痒觉敏化的研究进展

特应性皮炎是一种以湿疹样皮损和强烈瘙痒为特征的慢性复发性炎症性皮肤病。瘙痒是特应性皮炎最突出的临床症状,非组胺能性神经瘙痒途径被认为在特应性皮炎慢性瘙痒中占主导,常对微小的瘙痒刺激表现出过于亢进的搔抓欲望,即痒觉敏化(hyperknesis)。308 nm准分子光通过照射局部皮损可使增生的表皮神经纤维发生空泡样变性、降低神经纤维密度,从而控制瘙痒。部分报道已证实308 nm准分子光治疗特应性皮炎瘙痒的有效性和安全性,因此308 nm准分子光或可为临床上治疗难治性的特应性皮炎慢性瘙痒提供良好的选择。