新生儿发育性和癫痫性脑病109型1例并文献复习

目的:探讨1例FZR1相关发育性和癫痫性脑病109型新生儿的临床特点和分子遗传学特征。方法:回顾性分析2023年10月我院收治的1例FZR1基因突变导致发育性和癫痫性脑病109型(Developmental and Epileptic Encephalopathy 109, DEE109)患儿的临床表现、影像学及遗传学数据,并以“FZR1基因”“癫痫性脑病”“发育性癫痫性脑病”为关键词,分别在万方数据库、中国知网检索国内文献。以“FZR1”、“Epileptic Encephalopathy”、“Developmental and Epileptic Encephalopathy”、“DEE”为关键词在Pub Med数据库检索外文文献。总结FZR1基因突变导致的发育性和癫痫性脑病的临床和遗传学特征。结果:患儿,女,2天,因“间断青紫发作8小时”2023年10月就诊于青岛大学附属医院新生儿科。临床表现为:呼吸暂停伴有全身青紫,无明显的四肢肢体抖动,血氧饱和度降至60%,心率波动于70~80次/分。完善基因检测提示其FZR1基因存在c.1292C > T (p.Pro431Leu)位点杂合变异,该突变非新发突变,确诊发育性癫痫性脑病109型。现规律口服苯巴比妥控制。该变异被在线人类孟德尔遗传(OMIM)收录;未被人类基因突变数据库(HGMD)、基因组聚合数据库(gnomAD)中收录。文献检索到中文文献0篇,英文文献2篇,结合本例共5例患者。患者起病年龄不一,2例为新生儿期起病,所有患者均患有癫痫,国外报道4例患者患有神经发育迟缓,3例表现出轻度小脑共济失调,3例存在全面强直痉挛发作。4例国外报道患儿应用4种以上抗癫痫药物且表现出药物难治性。结论:FZR1基因变异导致的发育性癫痫性脑病临床表型类似,起病年龄不一,主要表现为宫内生长发育迟缓,发育不良,头围小,癫痫性脑病,智力发展受损,步态共济失调,脑电图异常,痉挛,脑成像中发现的髓鞘缺陷,轴向张力减退,行为异常,多动症,注意力问题,自闭症等。本例患儿的新生错义突变c.1292C > T既往未见报道,扩充了FZR1基因突变谱。

2例SMC1A基因突变所致发育性癫痫性脑病85型的表型及基因型特点

目的总结2例SMC1A基因变异所致发育性癫痫性脑病85型(DEE85)的表型及基因型特点。方法收集2例DEE85患儿的临床资料及外周血,采用全外显子组测序技术筛查致病基因。结果2例患儿均为女性,婴儿期起病,表现为频繁的强直-阵挛发作,伴发育迟缓、面部轻度畸形;脑电图提示广泛或弥漫性慢波,头颅磁共振检查均未发现中线缺陷;基因检测分别显示SMC1A基因c.511C>T(p.Arg171Ter)、c.138_139insA(p.Phe47IlefsTer5)新突变。多种抗癫痫药物治疗仍有发作及发育迟缓。结论SMC1A基因变异所致DEE85呈X连锁显性遗传,表现婴儿期起病的难治性癫痫伴发育迟缓。

消痰杀虫熄风活血法治疗癫痫型脑囊虫病的临床疗效及治疗机理研究

目的 :观察消痰杀虫、熄风活血中药治疗癫痫型脑囊虫病的临床疗效及作用机理。方法 :临床采用随机、平行、对照方法观察中药组、西药组和中西医结合组的治疗结果 ;中药杀灭体外培养的猪囊尾蚴采用猪胆汁培养基方法 ;中药抗癫痫作用采用小鼠电惊厥模型、回苏灵致惊厥和士的宁致惊厥模型。结果 :中药组 195例治愈率 72 3%,阿苯达唑组 97例治愈率 5 0 5 %,中西医结合组 93例治愈率 87 1%(P <0 0 1) ,三组副作用发生率以中药组为最低。 11 1%以上浓度的灭囊灵醇提取物对体外培养的猪囊尾蚴有显著的杀灭作用 ,其ED50 为 5 18%。灭囊灵高低剂量组对三种小鼠癫痫模型均有明显的抗癫痫作用。结论 :消痰杀虫、熄风活血法是治疗癫痫型脑囊虫病的理想治疗法则 ,中药治疗脑囊虫病的机理与直接杀伤猪囊尾蚴、降低颅内压和抗癫痫等作用有关。

癫痫型脑病的基因研究进展

癫痫型脑病(Epileptic encephalopathies,EEs)是癫痫异常导致进展性脑部功能障碍,是一种儿童期常见的脑部疾病,以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病,癫痫反复发作可导致慢性神经功能减退,几乎100%EEs患儿存在有认知障碍,50%患儿智力极其低下,生命早期肌阵挛和不典型失神发作对认知影响较大。EEs多在婴儿期发病,随着年龄的增长、日间发作和肌阵挛频率逐渐减少,但是高热、感染刺激下诱发可持续存在,因此青少年时期仍可发生热性惊厥持续状态。随着遗传生物学和遗传诊断技术的不断发展,对EEs的认识更加全面,二代测序技术的应用对婴儿时期EEs患儿基因检测有了新的突破,基因突变被认为是导致EEs的主要原因,EEs的基因研究成了医学界关注的焦点,目前已发现导致EEs的癫痫基因达数十种,文章翻阅和整理了大量国内外相关文献,对EEs的癫痫基因进行总结,以期对临床治疗EEs提供依据和指导。

ITPA基因相关发育性癫痫性脑病35型患儿的表型特点

目的探讨三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因相关发育性癫痫性脑病(DEE)35型的基因型和表型特点,并检索相关文献复习既往相关研究。方法回顾性分析1例ITPA基因相关发育性癫痫性脑病35型患儿的临床资料、辅助检查及治疗随访结果并文献复习。结果本例患儿为2月龄女孩,主要临床表现为新生儿期抽搐发作,发作间期脑电图示双侧中颞区、左侧枕区痫样放电,Trio全外显子测序示ITPA基因复合杂合变异,为新报道的变异,随访过程中出现全面发育迟缓、小头畸形、胼胝体变薄、脑萎缩及白内障等,诊断为发育性癫痫性脑病35型,加上本病例,至今国内外共报道14例ITPA基因相关癫痫患者,其中男8例,女6例,其中2例为复合杂合变异,12例为纯合变异,多数患儿于婴儿期发病,均表现为全面性发育迟缓、癫痫发作及小头畸形等,并伴有特征性的颅脑影像学改变,多数为难治性癫痫,几乎所有的患者都在婴儿期或幼儿期死亡。结论ITPA基因相关发育性癫痫性脑病35型起病早,预后差,除药物难治性癫痫外,多伴有全面发育迟缓和特征性颅脑影像学异常,值得临床关注。

癫痫型脑囊虫病的针灸与中药治疗

自1998年,我院在传统西药治疗癫痫型脑囊虫病的基础上,结合中药、针灸治疗,CYT阴转的同时,癫痫症状基本得到控制,疗效显著。中药基础方由水蛭、干漆、芜荑、僵蚕、蜈蚣、泽泻、双花、沙参、朱砂等组成。穴位埋线:大号皮针4号肠线穿认。临床分型:1、肝经郁热、脉络受阻;2、痰湿阻窍;3、气滞血瘀;4、脾虚气弱。各型匀辩证加减,较单纯西药治疗该病,癫痫症状消失要快。

与发育癫痫性脑病9型相关的一种新型PCDH19变体

目的 探讨一发育性癫痫性脑病9型(developmental and epileptic encephalopathy-9,DEE9)患儿的临床特点及遗传学病因,以提高临床医生对该疾病的认识。方法 收集DEE9患儿临床资料,采集患儿及其父母外周血并提取基因组DNA,通过全外显子高通量测序进行基因检测,Sanger测序验证突变位点,总结临床特征并分析遗传病因。结果 全外显子组测序结合Sanger测序验证发现DEE9患儿原钙黏蛋白19(Protocadherin 19,PCDH19)基因在1号外显子c.851_852处存在GC二核苷酸杂合性插入,导致PCDH19发生移码突变。通过变异位点检测系统推测PCDH19基因的c.851_852dupGC突变为致病突变,且与DEE9存在相关性。结论 患儿PCDH19基因的1号外显子发生变异,导致其患X染色体遗传疾病DEE9,c.851_852dupGC是一种新型突变形式,该突变位点的确认有助于明确患儿疾病诊断及父母再生育指导。

尿苷代谢异常与发育性癫痫性脑病50型的诊断与治疗

尿苷是一种嘧啶核苷,是嘧啶代谢的关键前体,存在于血浆和脑脊液中,虽然是一种简单小分子代谢物,在大分子合成、昼夜节律、炎症反应、抗氧化、衰老等多种生物过程中起着关键作用。尿苷代谢异常可导致多种疾病,以神经精神损害为主,一些患者合并乳清酸尿症。发育性癫痫性脑病50型是由于CAD基因缺陷导致的罕见常染色体隐性遗传病,多功能酶复合物(谷氨酰胺酰胺转移酶、氨甲酰磷酸合成酶2、二氢乳清酸酶和天冬氨酸转氨甲酰酶)活性下降,尿苷-5’-单磷酸从头合成障碍,典型临床三联征为难治性癫痫、红细胞生成障碍性贫血和智力运动发育落后伴倒退,CAD基因分析是诊断关键。发育性癫痫性脑病50型是一种可治疗的罕见病,如能早期诊断,口服尿苷,预后良好,如果未获得及时治疗,导致进行性脑萎缩,预后不良,甚至死亡。

ATP6V0A1基因变异致发育性癫痫性脑病104型1例患儿的临床表型及遗传学分析

目的探讨1例癫痫性脑病(DEE)患儿的临床表型及遗传学病因。方法收集2021年2月就诊于广东医科大学附属医院儿童医学中心的1例患儿的临床资料进行回顾性分析。采集患儿及其父母的外周血样,对其进行全外显子组测序,对候选变异进行Sanger测序验证。以"ATP6V0A1基因""发育性及癫痫性脑病104型""ATP6V0A1 variant""developmental and epileptic encephalopathy 104""DEE 104""epileptic encephalopathy"为关键词检索中国知网、万方数据平台以及PubMed数据库中的相关文献,检索时间为建库至2022年12月。结果患儿为5月龄男性,婴儿期起病,表现为频繁的局灶性发作,伴严重发育落后,体型消瘦、小头畸形、外眦上斜,精灵耳,四肢肌张力低下。患儿脑电图提示多灶性尖波、慢波、棘慢波发放,头颅MRI发现双侧侧脑室、第三脑室扩大,脑沟、脑裂、脑池增宽。测序结果提示患儿ATP6V0A1基因存在c.2401C>T(p.His801Tyr)新发错义变异,判读为可能致病性(PS2+PM2_Supporting+PP3)。结合患儿的临床表型和基因检测结果,确诊其为DEE104型。共检索到ATP6V0A1基因变异所致DEE104型文献2篇,共14例。DEE104型患者变异以杂合变异为主,热点变异为c.2219G>A(10/14,71.4%),最常见的临床特征为难治性癫痫发作及发育迟缓(14/14,100.0%)。结论患儿考虑为ATP6V0A1基因c.2401C>T的杂合变异所致的癫痫型脑病104型。

HNRNPU基因杂合突变致发育性和癫痫性脑病54型1例报道

目的探讨HNRNPU基因突变所致发育性和癫痫性脑病54型(DEE54)患儿的临床特征和遗传学特点。方法回顾性分析潍坊医学院附属医院2023年6月收治的一例HNRNPU基因突变患儿的临床资料,并进行相关文献复习。结果本例患儿,男,1岁3个月,于7月龄发热后癫痫发作起病,主要临床特征为智力障碍、癫痫发作、全面发育迟缓、颅面畸形、肌张力低下,癫痫发作类型为全面性强直发作。基因检测提示携带HNRNPU基因c.1305_1308del位点杂合变异,根据ACMG指南,建议将该变异评为致病。患儿确诊为DEE54。结论报道了1例HNRNPU基因c.1305_1308del位点变异导致的DEE54患儿,考虑癫痫伴全面发育迟缓、智力障碍的患儿应及早完善基因检测精准诊断。

1例婴儿成骨不全Ⅰ型合并早发幼儿癫痫性脑病26型病例的分析

1例以"哭闹1天,左下肢肿胀3小时"为主诉的3个月女性婴儿,出生后共发生3次骨折及1次抽搐,经体格检查、血化验、影像学等系列检查,最终经基因检测确诊"成骨不全Ⅰ型及早发幼儿癫痫性脑病26型"。基因检测患儿COL1A1基因外显子区域杂合突变点c.3842G>Tchr17-48263841-c-ap.Gly1281Val,及KCNB1基因突变点(c.1351A>G chr20-47990746-t-cp.Lys451Glu)所致早发幼儿癫痫性脑病26型,其中KCNB1突变位点在CNKI、PubMed、HGMDPro数据库中未见报道。COL1A1基因突变位点来自父亲,KCNB1基因突变点来自母亲。

一例早发癫痫性脑病42型患儿的临床表型及基因变异分析

目的探讨一例早发癫痫性脑病42型患儿的基因型与表型特征。方法详细询问患儿的病史,结合其临床表型、影像学及遗传学特征进行临床诊断,并对其父母进行Sanger测序验证,明确致病变异的来源。结果患儿无意识头向一侧轻度歪斜,眼球向同侧斜视,脑电图异常放电。磁共振成像显示左额后皮层可疑异常信号,伴右侧上颌窦及筛窦炎症。全外显子组测序提示患儿携带CACNA1A基因c.5789G>A杂合变异,Sanger测序提示父母双方并未携带相同的变异,提示其为新发变异。结论先证者CACNA1A基因c.5789G>A杂合变异可能是导致其早发癫痫性脑病42型的原因。

ARHGEF9基因变异致发育性和癫痫性脑病8型患儿临床及遗传学分析

目的:分析2例发育性和癫痫性脑病8型(DEE8)患儿的临床特征及其基因变异情况。方法:利用全外显子测序技术对先证者进行基因变异分析,结合Sanger测序及实时荧光定量PCR方法对先证者及其家系成员进行验证,以确定遗传来源。同时,对先证者1的母亲及先证者2进行X染色体失活模式检测,分析ARHGEF9等位基因的表达差异。结果:2例患儿均出现全面发育落后。先证者1临床表现为运动、语言、智力障碍以及癫痫发作,脑电图示背景活动慢,睡眠期双侧额区、中线区棘波、棘慢波发放。先证者2存在运动、语言和认知落后的临床表现,但无癫痫症状。全外显子检测显示先证者1存在ARHGEF9基因c.925-2A>T经典剪接变异,Sanger测序证实该变异遗传自母亲,为未报道过的新变异;先证者1母亲X染色体极度偏移失活,突变型和野生型ARHGEF9表达量比率接近为0∶100%。先证者2存在ARHGEF9基因3~10号外显子杂合缺失,经定量PCR验证患儿父母该位置均无变异,该变异为未报道的新发变异。结论:DEE8疾病相对罕见,多数患儿有不同程度的神经发育表型,但癫痫并非其特异性临床表现。ARHGEF9基因经典剪接变异和外显子杂合缺失变异可能为2例先证者的病因,上述变异丰富了DEE8相关疾病的变异谱与表型谱。

发育性癫痫性脑病75型家系的遗传学分析

目的分析1个发育性癫痫性脑病75型(developmental and epileptic encephalopathy 75, DEE75)家系3例患儿的临床特征,探讨该家系线粒体脯氨酰tRNA合成酶2(prolyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial,PARS2)基因突变情况。方法分析该DEE75家系3例患儿(先证者及其哥哥、弟弟)的临床资料;对先证者及其父母进行全外显子组测序,对鉴定出的可疑致病突变在先证者及其弟弟、父母中采用Sanger测序法进行验证;对未报道的可疑致病突变进行生物信息学分析、蛋白质结构模型预测。结果该家系3例患儿均存在小头畸形、发育迟缓、智力障碍等表型,先证者哥哥有癫痫表现。先证者及其弟弟均存在PARS2基因c.283G>A(p.Val95Ile)、c.664A>G(p.Thr222Ala)及c.1059A>C(p.Glu353Asp)复合杂合错义突变,先证者母亲存在c.283G>A错义突变,先证者父亲存在c.664A>G及c.1059A>C错义突变。生物信息学分析显示c.664A>G及c.1059A>C为未报道的可能有害突变。蛋白质结构预测显示c.664A>G可能破坏蛋白质结构和功能而致病,c.1059A>C对蛋白质结构无明显影响。结论 PARS2基因c.283G>A及c.664A>G复合杂合错义突变可能是该家系DEE75患儿的致病原因。

两例发育性癫痫性脑病66型患儿的临床表型及PACS2基因变异分析

目的探讨两例发育性癫痫性脑病66型患儿的临床表型及基因变异特点。方法采集患儿和父母的外周血样,应用全外显子测序的方法对患儿基因进行检测,并采用Sanger测序的方法对变异位点进行验证。结果两例患儿均为足月儿,主要表现为新生儿期起病的癫痫发作、肌张力低下、全面性发育落后及特殊面容。头颅磁共振提示1例小脑发育不全,1例髓鞘化不良。全外显子测序结果显示两例患儿PACS2基因均发生了c.625G>A(p.Glu209Lys)杂合变异(NM_001100913.3),c.625G>A(p.Glu209Lys)变异为已报道过的致病变异。根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》,该变异判定为致病性变异(PS2+PM2+PP3)。两例患儿均予丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗后发作控制。至末次随访,两例患儿运动及智力发育情况得到改善。与已报道病例相比,本研究的两例患儿临床症状及体征相对较轻,治疗效果较好。结论PACS2基因c.625G>A(p.Glu209Lys)变异为发育性癫痫性脑病66型的变异热点,基因检测可以为临床诊断和治疗提供依据。